警惕克林霉素注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)

　　克林霉素又稱氯潔霉素，為林可霉素的衍生物，對各類厭氧菌具有良好的抗菌作用。適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、女性盆腔及生殖器感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腹腔內(nèi)感染等治療。克林霉素注射劑包括鹽酸克林霉素注射劑和克林霉素磷酸酯注射劑。
　　在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，克林霉素注射劑不良反應(yīng)/事件問題較為嚴(yán)重，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害為主，其中導(dǎo)致急性腎功能損害、血尿的問題相對突出。

　　一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
　　各系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克占嚴(yán)重病例的15%；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為喉水腫、呼吸困難等；泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為血尿、急性腎功能損害等，占嚴(yán)重病例的15.9%；皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、剝脫性皮炎等；其他損害包括抽搐、肝功能異常、惡心、嘔吐、暈厥、白細胞減少、溶血、腹痛、低血壓、過敏性紫癜、耳鳴、聽力下降等。
　　典型病例：患者，男性，18歲。因急性上呼吸道感染給予鹽酸克林霉素注射液0.9g靜脈滴注,5分鐘后患者主訴頭暈,大汗淋漓，面色蒼白；測血壓60/40mmHg，繼而神志不清。立即停止輸液，吸氧，給予腎上腺素1毫克，地塞米松10毫克治療。5分鐘后患者神志清醒，上述癥狀好轉(zhuǎn)。

　　二、急性腎功能損害、血尿情況
　　克林霉素注射劑病例報告中，急性腎功能損害和血尿的問題相對突出。數(shù)據(jù)庫病例的具體分析顯示，鹽酸克林霉素與克林霉素磷酸酯中血尿、腎功能損害的報告數(shù)量及占各自報告總數(shù)的比例存在差異。在克林霉素注射劑嚴(yán)重病例報告中，明確標(biāo)示為鹽酸克林霉素的報告344例，其中急性腎功能損害的病例48例，血尿病例48例，急性腎功能損害同時伴血尿的病例19例；明確標(biāo)示為克林霉素磷酸酯的報告339例，急性腎功能損害的病例15例，血尿病例9例，急性腎功能損害同時伴血尿的病例3例。
　　典型病例1：患者，女性，44歲。因咽痛、發(fā)熱，給予克林霉素磷酸酯注射液1.8g加入生理鹽水150 ml中靜脈滴注，輸注后約1小時,患者出現(xiàn)血尿，為全程血尿，尿內(nèi)無血絲血塊，伴腰酸，尿少，次日查肌酐459.5umol/L，診斷為急性腎功能衰竭。
　　典型病例2：患者，男性，20歲。因鼻中隔偏曲擬行鼻中隔偏曲矯正術(shù)，術(shù)前使用鹽酸克林霉素注射液1.2g預(yù)防治療；術(shù)后使用鹽酸克林霉素注射液1.8g治療，2天后出現(xiàn)肉眼血尿、腰痛、腹痛，隨后腎功能逐漸惡化，肌酐達1049μmol/L，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科行血液透析后，血尿消失，尿量逐漸增多，復(fù)查肌酐163μmol/L。

　　三、嚴(yán)重病例的不合理用藥情況
　　國家中心數(shù)據(jù)庫中克林霉素注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告分析顯示，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)是引起嚴(yán)重不良事件的主要原因。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下：
　　1、超適應(yīng)癥使用
　　克林霉素注射劑說明書中明確指出，適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的感染性疾病，但國家中心數(shù)據(jù)庫中存在因病毒感染使用克林霉素注射劑的超適應(yīng)癥情況。
　　典型病例：患者，女性，34歲。因口唇皰疹給予克林霉素磷酸酯氯化鈉250ml靜滴，輸液近一半時，患者出現(xiàn)心悸，畏寒，寒戰(zhàn)，血壓60/30mmHg，給予多巴胺和阿拉明升壓治療。
　　2、劑量過高、用法不當(dāng)
　　克林霉素注射液說明書中明確提示：本品可靜脈滴注給藥，也可肌肉注射給藥。成人，劑量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，可分為2-4次給藥；嚴(yán)重感染：1.2～2.4g/日，可分為2-4次給藥，或遵醫(yī)囑。國家中心數(shù)據(jù)庫顯示，超劑量使用情況嚴(yán)重，僅單次給藥劑量1.2-6.0g者157例，占15.0%。同時，給藥次數(shù)不合理情況嚴(yán)重，每日1次給藥者868例，占83.7%，不合理的減少給藥次數(shù)并增加每次使用劑量，更易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，而且不能維持有效的血藥濃度。
　　典型病例：患者，女性，35歲。因子宮肌瘤伴慢性宮頸炎，擬行腹式子宮全切術(shù)，術(shù)前小便常規(guī)檢查正常，肝功能正常，腎功能檢查：肌酐51.4umol/L，尿素3.98mmol/L。術(shù)前1天，給予患者注射用鹽酸克林霉素2.4g，每日一次靜點。術(shù)后第1日患者出現(xiàn)尿量減少。術(shù)后第2日，B超檢查:雙腎實質(zhì)回聲改變,雙側(cè)輸尿管不擴張；腎功能檢查：肌酐363.1μmol/L。
　　3、兒童用藥問題
　　國家中心數(shù)據(jù)庫中，14歲以下兒童患者100例，占嚴(yán)重病例的10.0%，其中6歲以下兒童占全部兒童的59%。盡管說明書在“用法用量”部分都標(biāo)注了兒童的每公斤體重的用量，但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥現(xiàn)象。
　　典型病例：患兒，男性，2歲8個月，15kg。因扁桃體炎先給予頭孢米諾（頭孢米諾皮試為陰性）1.0g加入生理鹽水100ml靜脈滴注。用藥兩天后，加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml靜脈滴注，用藥1分鐘左右，患兒出現(xiàn)喉頭水腫，面色蒼白，唇紫紺，惡心，嘔吐，全身濕冷，立即停藥。給予地塞米松5mg靜脈注射，鹽酸腎上腺素0.25mg皮下注射，面罩吸氧等治療后，患兒生命體征基本平穩(wěn)。

　　四、相關(guān)建議
　　1、建議臨床醫(yī)生使用克林霉素注射劑時，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，用藥前詳細詢問藥物過敏史，過敏體質(zhì)者慎用；嚴(yán)格按說明書中的用法、用量（包括用藥次數(shù)和給藥途徑）使用，除必須靜脈輸液外，盡量選擇口服或肌肉注射方式給藥；靜脈給藥注意避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高。老年人、兒童、腎功能不全等高危、特殊人群應(yīng)慎用或在嚴(yán)格監(jiān)護下使用。使用過程中醫(yī)護人員應(yīng)仔細觀察患者的癥狀和體征，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。
　　2、建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)全面分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因，對導(dǎo)致急性腎功能損害和血尿的機制進行研究。
　　3、建議藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)各方加強臨床合理使用克林霉素注射劑的教育與宣傳，充分告知醫(yī)生和患者可能存在的潛在風(fēng)險，避免此類嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。

　　　　　　　　　　　　關(guān)注藻酸雙酯鈉注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)

　　藻酸雙酯鈉是以海藻提取物褐藻酸為基礎(chǔ)原料，經(jīng)水解、酯化、磺化等工藝制得的一種多糖類化合物。臨床上可用于缺血性心、腦血管病（腦血栓、腦栓塞、冠心病等）和高脂血癥的治療。
　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫，藻酸雙酯鈉注射劑不良反應(yīng)/事件報告比較典型，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害為主。此外，尚收到陰莖異常勃起的病例報告。

　　一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)
　　各系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、高熱、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克占嚴(yán)重病例的35.9%；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為喉水腫、呼吸困難等；心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為低血壓、心絞痛、心功能衰竭等；男性生殖系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為陰莖異常勃起；其他損害包括腹瀉、電解質(zhì)紊亂、剝脫性皮炎、血小板減少、舌體腫脹、肢體腫脹等。
　　典型病例：患者，女性，57歲，因冠心病給予藻酸雙酯鈉0.1g加入10%葡萄糖500ml靜脈滴注，20分鐘后突然出現(xiàn)呼吸困難、口唇發(fā)紺、面色蒼白、全身蕁麻疹，繼之血壓下降至測不到，脈搏40次/分鐘，心音低純、大汗、大小便失禁、意識喪失。立即停藥，靜脈輸液，擴容，升壓藥維持血壓，地塞米松10mg靜滴，腎上腺素0.5mg靜脈注射，吸氧，應(yīng)用呼吸興奮劑。15分鐘后意識恢復(fù)，心音有力，心率64次/分鐘，血壓67.5/45mmHg，繼續(xù)補液，升壓藥維持4小時血壓恢復(fù)正常。

　　二、陰莖異常勃起病例分析
　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共收到5例靜脈滴注藻酸雙酯鈉發(fā)生陰莖異常勃起的不良反應(yīng)報告。5例患者均無陰莖異常勃起的病史，在靜脈滴注藻酸雙酯鈉注射劑后出現(xiàn)癥狀。1例癥狀持續(xù)11天后治愈；1例癥狀持續(xù)14天，經(jīng)治療后有后遺癥；1例癥狀嚴(yán)重進行手術(shù)治療，有后遺癥；1例癥狀持續(xù)8天，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)；1例癥狀較輕，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。
　　檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）1987年至2008年資料，共查閱到藻酸雙酯鈉注射劑致陰莖異常勃起病例報告10例。文獻中提及藻酸雙酯鈉注射劑導(dǎo)致陰莖異常勃起的發(fā)生機制尚不清楚，分析其原因可能有以下幾點：（1）藻酸雙酯鈉直接引起陰莖海綿體內(nèi)的血管擴張，且對動脈擴張作用強于靜脈。（2）直接興奮陰莖的勃起神經(jīng)，導(dǎo)致陰莖異常勃起。（3）與患者機體敏感性有關(guān)。（4）藻酸雙酯鈉與肝素有相似的分子結(jié)構(gòu)，具有肝素樣生理活性；有報道認為低濃度肝素可以引起間歇性高凝能力，也可加速血栓形成，誘發(fā)本病。
　　典型病例：患者，男性，46歲，因腦血栓給予注射用藻酸雙酯鈉靜脈滴注，滴注過程中陰莖勃起，一直無萎軟，自覺陰莖腫脹，陰莖皮膚顏色正常。2日后就診以陰莖異常勃起入院，給予對癥治療，11日后治愈出院。

　　三、相關(guān)建議
　　1．臨床醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格掌握藻酸雙酯鈉注射劑的適應(yīng)癥，用藥前詳細詢問藥物過敏史，對過敏體質(zhì)者慎用；用藥過程中應(yīng)緩慢滴注，并加強監(jiān)護，一旦發(fā)生異常應(yīng)立即停藥，并采取積極、有效的措施進行治療，減少嚴(yán)重后果的發(fā)生。
　　2．藻酸雙酯鈉注射劑相關(guān)生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)應(yīng)主動、嚴(yán)密的收集該品種不良反應(yīng)/事件，同時加強生產(chǎn)、流通、貯存等環(huán)節(jié)藥品質(zhì)量的監(jiān)控、保障，并開展生產(chǎn)工藝研究，提高產(chǎn)品質(zhì)量，以保證患者用藥安全。
　　3．建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對藻酸雙酯鈉注射劑導(dǎo)致陰莖異常勃起等不良反應(yīng)的發(fā)生機制進行深入研究，全面分析導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因。