警惕克林霉素注射劑的嚴重不良反應

　　克林霉素又稱氯潔霉素,，為林可霉素的衍生物,，對各類厭氧菌具有良好的抗菌作用,。適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染,、女性盆腔及生殖器感染,、皮膚和軟組織感染、骨和關節(jié)感染,、腹腔內(nèi)感染等治療,。克林霉素注射劑包括鹽酸克林霉素注射劑和克林霉素磷酸酯注射劑,。
　　在國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中,，克林霉素注射劑不良反應/事件問題較為嚴重，主要以全身性損害,、呼吸系統(tǒng)損害,、泌尿系統(tǒng)損害為主，其中導致急性腎功能損害,、血尿的問題相對突出,。

　　一、嚴重病例的臨床表現(xiàn)
　　各系統(tǒng)不良反應/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克,、過敏樣反應,、高熱、寒戰(zhàn)等,，其中過敏性休克占嚴重病例的15%,；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為喉水腫、呼吸困難等,；泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為血尿,、急性腎功能損害等，占嚴重病例的15.9%,；皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹,、剝脫性皮炎等；其他損害包括抽搐,、肝功能異常,、惡心、嘔吐,、暈厥、白細胞減少,、溶血,、腹痛、低血壓,、過敏性紫癜,、耳鳴,、聽力下降等。
　　典型病例：患者,，男性,，18歲。因急性上呼吸道感染給予鹽酸克林霉素注射液0.9g靜脈滴注,5分鐘后患者主訴頭暈,大汗淋漓,，面色蒼白,；測血壓60/40mmHg，繼而神志不清,。立即停止輸液,，吸氧，給予腎上腺素1毫克,，地塞米松10毫克治療,。5分鐘后患者神志清醒，上述癥狀好轉(zhuǎn),。

　　二,、急性腎功能損害、血尿情況
　　克林霉素注射劑病例報告中,，急性腎功能損害和血尿的問題相對突出,。數(shù)據(jù)庫病例的具體分析顯示，鹽酸克林霉素與克林霉素磷酸酯中血尿,、腎功能損害的報告數(shù)量及占各自報告總數(shù)的比例存在差異,。在克林霉素注射劑嚴重病例報告中，明確標示為鹽酸克林霉素的報告344例,，其中急性腎功能損害的病例48例,，血尿病例48例，急性腎功能損害同時伴血尿的病例19例,；明確標示為克林霉素磷酸酯的報告339例,，急性腎功能損害的病例15例，血尿病例9例,，急性腎功能損害同時伴血尿的病例3例,。
　　典型病例1：患者，女性,，44歲,。因咽痛、發(fā)熱,，給予克林霉素磷酸酯注射液1.8g加入生理鹽水150 ml中靜脈滴注,，輸注后約1小時,患者出現(xiàn)血尿，為全程血尿，尿內(nèi)無血絲血塊,，伴腰酸,，尿少，次日查肌酐459.5umol/L,，診斷為急性腎功能衰竭,。
　　典型病例2：患者，男性,，20歲,。因鼻中隔偏曲擬行鼻中隔偏曲矯正術，術前使用鹽酸克林霉素注射液1.2g預防治療,；術后使用鹽酸克林霉素注射液1.8g治療,，2天后出現(xiàn)肉眼血尿、腰痛,、腹痛,，隨后腎功能逐漸惡化，肌酐達1049μmol/L,，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科行血液透析后,，血尿消失，尿量逐漸增多,，復查肌酐163μmol/L,。

　　三、嚴重病例的不合理用藥情況
　　國家中心數(shù)據(jù)庫中克林霉素注射劑嚴重不良反應/事件報告分析顯示,，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用情況,，并且部分不合理用藥問題已經(jīng)是引起嚴重不良事件的主要原因。不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)如下：
　　1,、超適應癥使用
　　克林霉素注射劑說明書中明確指出,，適用于革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的感染性疾病，但國家中心數(shù)據(jù)庫中存在因病毒感染使用克林霉素注射劑的超適應癥情況,。
　　典型病例：患者,，女性，34歲,。因口唇皰疹給予克林霉素磷酸酯氯化鈉250ml靜滴,，輸液近一半時，患者出現(xiàn)心悸,，畏寒,，寒戰(zhàn)，血壓60/30mmHg,，給予多巴胺和阿拉明升壓治療,。
　　2,、劑量過高、用法不當
　　克林霉素注射液說明書中明確提示：本品可靜脈滴注給藥,，也可肌肉注射給藥。成人,，劑量如下：中度感染：0.6～1.2g/日,，可分為2-4次給藥；嚴重感染：1.2～2.4g/日,，可分為2-4次給藥,，或遵醫(yī)囑。國家中心數(shù)據(jù)庫顯示,，超劑量使用情況嚴重,，僅單次給藥劑量1.2-6.0g者157例，占15.0%,。同時,，給藥次數(shù)不合理情況嚴重，每日1次給藥者868例,，占83.7%,，不合理的減少給藥次數(shù)并增加每次使用劑量，更易導致不良反應的發(fā)生,，而且不能維持有效的血藥濃度,。
　　典型病例：患者，女性,，35歲,。因子宮肌瘤伴慢性宮頸炎，擬行腹式子宮全切術,，術前小便常規(guī)檢查正常,，肝功能正常，腎功能檢查：肌酐51.4umol/L,，尿素3.98mmol/L,。術前1天，給予患者注射用鹽酸克林霉素2.4g,，每日一次靜點,。術后第1日患者出現(xiàn)尿量減少。術后第2日,，B超檢查:雙腎實質(zhì)回聲改變,雙側輸尿管不擴張,；腎功能檢查：肌酐363.1μmol/L。
　　3,、兒童用藥問題
　　國家中心數(shù)據(jù)庫中,，14歲以下兒童患者100例，占嚴重病例的10.0%，其中6歲以下兒童占全部兒童的59%,。盡管說明書在“用法用量”部分都標注了兒童的每公斤體重的用量,，但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥現(xiàn)象。
　　典型病例：患兒,，男性,，2歲8個月，15kg,。因扁桃體炎先給予頭孢米諾（頭孢米諾皮試為陰性）1.0g加入生理鹽水100ml靜脈滴注,。用藥兩天后，加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml靜脈滴注,，用藥1分鐘左右,，患兒出現(xiàn)喉頭水腫，面色蒼白,，唇紫紺,，惡心，嘔吐,，全身濕冷,，立即停藥。給予地塞米松5mg靜脈注射,，鹽酸腎上腺素0.25mg皮下注射,，面罩吸氧等治療后，患兒生命體征基本平穩(wěn),。

　　四,、相關建議
　　1、建議臨床醫(yī)生使用克林霉素注射劑時,，嚴格掌握適應癥,，用藥前詳細詢問藥物過敏史，過敏體質(zhì)者慎用,；嚴格按說明書中的用法,、用量（包括用藥次數(shù)和給藥途徑）使用，除必須靜脈輸液外,，盡量選擇口服或肌肉注射方式給藥,；靜脈給藥注意避免劑量過大、滴注速度過快,、濃度過高,。老年人、兒童,、腎功能不全等高危,、特殊人群應慎用或在嚴格監(jiān)護下使用,。使用過程中醫(yī)護人員應仔細觀察患者的癥狀和體征，一旦發(fā)現(xiàn)異常應立即停藥,，并盡快明確診斷,，及時給予對癥治療。
　　2,、建議相關生產(chǎn)企業(yè)全面分析不良反應的發(fā)生原因,，對導致急性腎功能損害和血尿的機制進行研究。
　　3,、建議藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構各方加強臨床合理使用克林霉素注射劑的教育與宣傳,，充分告知醫(yī)生和患者可能存在的潛在風險,，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發(fā)生。

　　　　　　　　　　　　關注藻酸雙酯鈉注射劑的嚴重不良反應

　　藻酸雙酯鈉是以海藻提取物褐藻酸為基礎原料,，經(jīng)水解,、酯化、磺化等工藝制得的一種多糖類化合物,。臨床上可用于缺血性心,、腦血管病（腦血栓,、腦栓塞,、冠心病等）和高脂血癥的治療。
　　國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫,，藻酸雙酯鈉注射劑不良反應/事件報告比較典型,，嚴重不良反應/事件主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害,、心血管系統(tǒng)損害為主,。此外，尚收到陰莖異常勃起的病例報告,。

　　一,、嚴重病例的臨床表現(xiàn)
　　各系統(tǒng)不良反應/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應,、高熱,、寒戰(zhàn)等，其中過敏性休克占嚴重病例的35.9%,；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為喉水腫,、呼吸困難等；心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為低血壓,、心絞痛,、心功能衰竭等,；男性生殖系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為陰莖異常勃起；其他損害包括腹瀉,、電解質(zhì)紊亂,、剝脫性皮炎、血小板減少,、舌體腫脹,、肢體腫脹等。
　　典型病例：患者,，女性,，57歲，因冠心病給予藻酸雙酯鈉0.1g加入10%葡萄糖500ml靜脈滴注,，20分鐘后突然出現(xiàn)呼吸困難,、口唇發(fā)紺、面色蒼白,、全身蕁麻疹,，繼之血壓下降至測不到，脈搏40次/分鐘,，心音低純,、大汗、大小便失禁,、意識喪失,。立即停藥，靜脈輸液,，擴容,，升壓藥維持血壓，地塞米松10mg靜滴,，腎上腺素0.5mg靜脈注射,，吸氧，應用呼吸興奮劑,。15分鐘后意識恢復,，心音有力，心率64次/分鐘,，血壓67.5/45mmHg,，繼續(xù)補液，升壓藥維持4小時血壓恢復正常,。

　　二,、陰莖異常勃起病例分析
　　國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共收到5例靜脈滴注藻酸雙酯鈉發(fā)生陰莖異常勃起的不良反應報告。5例患者均無陰莖異常勃起的病史,，在靜脈滴注藻酸雙酯鈉注射劑后出現(xiàn)癥狀,。1例癥狀持續(xù)11天后治愈,；1例癥狀持續(xù)14天，經(jīng)治療后有后遺癥,；1例癥狀嚴重進行手術治療,，有后遺癥；1例癥狀持續(xù)8天,，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn),；1例癥狀較輕，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn),。
　　檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）1987年至2008年資料,，共查閱到藻酸雙酯鈉注射劑致陰莖異常勃起病例報告10例。文獻中提及藻酸雙酯鈉注射劑導致陰莖異常勃起的發(fā)生機制尚不清楚,，分析其原因可能有以下幾點：（1）藻酸雙酯鈉直接引起陰莖海綿體內(nèi)的血管擴張,，且對動脈擴張作用強于靜脈。（2）直接興奮陰莖的勃起神經(jīng),，導致陰莖異常勃起。（3）與患者機體敏感性有關,。（4）藻酸雙酯鈉與肝素有相似的分子結構,，具有肝素樣生理活性；有報道認為低濃度肝素可以引起間歇性高凝能力,，也可加速血栓形成,，誘發(fā)本病。
　　典型病例：患者,，男性,，46歲，因腦血栓給予注射用藻酸雙酯鈉靜脈滴注,，滴注過程中陰莖勃起,，一直無萎軟，自覺陰莖腫脹,，陰莖皮膚顏色正常,。2日后就診以陰莖異常勃起入院，給予對癥治療,，11日后治愈出院,。

　　三、相關建議
　　1．臨床醫(yī)務人員嚴格掌握藻酸雙酯鈉注射劑的適應癥,，用藥前詳細詢問藥物過敏史,，對過敏體質(zhì)者慎用；用藥過程中應緩慢滴注,，并加強監(jiān)護,，一旦發(fā)生異常應立即停藥,，并采取積極、有效的措施進行治療,，減少嚴重后果的發(fā)生,。
　　2．藻酸雙酯鈉注射劑相關生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)應主動,、嚴密的收集該品種不良反應/事件,，同時加強生產(chǎn)、流通,、貯存等環(huán)節(jié)藥品質(zhì)量的監(jiān)控,、保障，并開展生產(chǎn)工藝研究,，提高產(chǎn)品質(zhì)量,，以保證患者用藥安全。
　　3．建議相關生產(chǎn)企業(yè)對藻酸雙酯鈉注射劑導致陰莖異常勃起等不良反應的發(fā)生機制進行深入研究,，全面分析導致嚴重不良反應的原因,。