張弩教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Nature Cell Biology發(fā)表研究成果
2021-03-05
??? 3月4日，中山一院神經(jīng)外科張弩教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology發(fā)表題為“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”的論文,，揭示C-E-Cad是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞TKI原發(fā)抵抗的原因之一,，抗C-E-Cad治療有望成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向精準(zhǔn)治療的全新方案。
??? 該研究與美國(guó)西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院Shi-Yuan Cheng教授共同合作完成,，博士后高辛亞,、李凡瀅、博士夏昕,、科研助理張茂雷為共同第一作者,，中山一院為第一作者和最后通訊作者單位，文章依托于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)平臺(tái)完成,。
??? 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,。EGFR作為重要的驅(qū)動(dòng)基因在約近半數(shù)的GBM中存在著不同程度的擴(kuò)增和突變。GBM中的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生,、耐藥和復(fù)發(fā)的主要原因,。靶向EGFR以及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞一直是膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療中的重要組成部分。
??? 雖然人們據(jù)此開發(fā)出了大量的分子抑制劑如絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）等,，但其臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人失望,。尚無(wú)有效藥物得以應(yīng)用于臨床。闡釋EGFR的激活機(jī)制是GBM精準(zhǔn)治療亟待解決的問題之一,。
??? 近日,，神經(jīng)外科張弩教授團(tuán)隊(duì)通過分析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本和配對(duì)正常組織樣本的環(huán)狀RNA測(cè)序（Circ-RNA Seq）以及核糖體印記測(cè)序（ribosome profiling）,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)意義上的抑癌基因E-cadherin可以形成一個(gè)環(huán)狀RNA Circ-E-Cad并翻譯小蛋白C-E-Cad。C-E-Cad可以通過自分泌以及旁分泌的方式激活EGFR/EGFRviii并促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新,。C-E-Cad結(jié)合于EGFR/EGFRviii的CR2結(jié)構(gòu)域,，引起二者的持續(xù)低流量激活（圖1）。
??? 該研究與美國(guó)西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院Shi-Yuan Cheng教授共同合作完成,，博士后高辛亞,、李凡瀅、博士夏昕,、科研助理張茂雷為共同第一作者,，中山一院為第一作者和最后通訊作者單位，文章依托于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)平臺(tái)完成,。
??? 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,。EGFR作為重要的驅(qū)動(dòng)基因在約近半數(shù)的GBM中存在著不同程度的擴(kuò)增和突變。GBM中的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生,、耐藥和復(fù)發(fā)的主要原因,。靶向EGFR以及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞一直是膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療中的重要組成部分。
??? 雖然人們據(jù)此開發(fā)出了大量的分子抑制劑如絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）等,，但其臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人失望,。尚無(wú)有效藥物得以應(yīng)用于臨床。闡釋EGFR的激活機(jī)制是GBM精準(zhǔn)治療亟待解決的問題之一,。
??? 近日,，神經(jīng)外科張弩教授團(tuán)隊(duì)通過分析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本和配對(duì)正常組織樣本的環(huán)狀RNA測(cè)序（Circ-RNA Seq）以及核糖體印記測(cè)序（ribosome profiling）,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)意義上的抑癌基因E-cadherin可以形成一個(gè)環(huán)狀RNA Circ-E-Cad并翻譯小蛋白C-E-Cad。C-E-Cad可以通過自分泌以及旁分泌的方式激活EGFR/EGFRviii并促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新,。C-E-Cad結(jié)合于EGFR/EGFRviii的CR2結(jié)構(gòu)域,，引起二者的持續(xù)低流量激活（圖1）。
圖1.C-E-Cad促進(jìn)間質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新模式圖
??? 在裸鼠原位成瘤模型中,，張弩教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗C-E-Cad治療可以顯著抑制GBM進(jìn)程,，延長(zhǎng)裸鼠生存期，其治療效果優(yōu)于抗EGFR治療且二者聯(lián)用具有較好的協(xié)同治療效果,。
??? 該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目“環(huán)狀RNA翻譯蛋白質(zhì)的調(diào)控過程與生物學(xué)功能”、國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金以及面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助,。通訊作者張弩教授長(zhǎng)期致力于研究由傳統(tǒng)“非編碼RNA”翻譯全新多肽或蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的致病機(jī)理中的功能,，在該領(lǐng)域發(fā)表多篇高水平文章，也曾獲得多項(xiàng)科研基金和榮譽(yù)稱號(hào),，包括：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目,、國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院“三個(gè)三”工程資助,，以及廣東省特支計(jì)劃領(lǐng)軍人才,、廣東省高等學(xué)校優(yōu)秀青年教師等榮譽(yù)稱號(hào)。（神經(jīng)外科）
