中山一院神經(jīng)外科張弩教授課題組揭示在腦膠質(zhì)瘤中靶向EGFR的新方法
2020-12-17
??? 膜受體EGFR擴(kuò)增以及其下游的絡(luò)氨酸激酶信號(hào)通路激活是腦膠質(zhì)瘤的顯著特點(diǎn)之一,，但維持腦膠質(zhì)瘤中EGFR持續(xù)細(xì)胞膜定位以及EGFR信號(hào)通路激活的機(jī)制仍未完全明了。
??? 近日,，中山一院神經(jīng)外科張弩教授課題組發(fā)現(xiàn)來自于EGFR基因的14,、15外顯子的環(huán)狀RNA環(huán)狀circ-EGFR在腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系（BITC）中顯著高表達(dá)，臨床研究結(jié)果顯示低表達(dá)circ-EGFR患者預(yù)后更好,，提示其作為一個(gè)促癌基因的可能性,。課題組通過對(duì)circ-EGFR進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA中包含一個(gè)開放的無限閱讀框,，可以滾環(huán)翻譯一個(gè)新的蛋白質(zhì)復(fù)合體Rolling-translated EGFR （rtEGFR）,。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，rtEGFR通過結(jié)合EGFR維持EGFR膜定位而持續(xù)激活致癌EGFR信號(hào)通路,，進(jìn)而促進(jìn)BITC發(fā)生和進(jìn)展,。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，circ-EGFR缺失抑制了BTIC的致瘤性,，提高了尼妥珠單抗治療GBM的效率,，表明rtEGFR在EGFR驅(qū)動(dòng)的GBM中起重要作用。
??? 本研究首次系統(tǒng)性報(bào)道了真核生物中無限滾環(huán)翻譯模式產(chǎn)生的功能性蛋白質(zhì),。由于circ-EGFR在BTIC中相對(duì)于正常星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)有選擇性表達(dá),，為單克隆抗體或小分子抑制劑靶向GBM中rtEGFR提供了新的治療策略（圖1）。
??? 近日,，中山一院神經(jīng)外科張弩教授課題組發(fā)現(xiàn)來自于EGFR基因的14,、15外顯子的環(huán)狀RNA環(huán)狀circ-EGFR在腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系（BITC）中顯著高表達(dá)，臨床研究結(jié)果顯示低表達(dá)circ-EGFR患者預(yù)后更好,，提示其作為一個(gè)促癌基因的可能性,。課題組通過對(duì)circ-EGFR進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA中包含一個(gè)開放的無限閱讀框,，可以滾環(huán)翻譯一個(gè)新的蛋白質(zhì)復(fù)合體Rolling-translated EGFR （rtEGFR）,。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，rtEGFR通過結(jié)合EGFR維持EGFR膜定位而持續(xù)激活致癌EGFR信號(hào)通路,，進(jìn)而促進(jìn)BITC發(fā)生和進(jìn)展,。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，circ-EGFR缺失抑制了BTIC的致瘤性,，提高了尼妥珠單抗治療GBM的效率,，表明rtEGFR在EGFR驅(qū)動(dòng)的GBM中起重要作用。
??? 本研究首次系統(tǒng)性報(bào)道了真核生物中無限滾環(huán)翻譯模式產(chǎn)生的功能性蛋白質(zhì),。由于circ-EGFR在BTIC中相對(duì)于正常星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)有選擇性表達(dá),，為單克隆抗體或小分子抑制劑靶向GBM中rtEGFR提供了新的治療策略（圖1）。
圖1：rtEGFR在BTIC中維持EGFR膜定位并持續(xù)激活EGFR信號(hào)通路
??? 本研究成果 “Rolling-translated EGFR Variants Sustain EGFR Signaling and Promote Glioblastoma Tumorigenicity”在線發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊 NEURO-ONCOLOGY（IF=10.247,，JCR一區(qū)）,，中山一院為第一作者單位和唯一通訊作者單位，第一作者為我院博士后劉翼,、李中軍和研究助理張茂雷,，唯一通訊作者為中山一院神經(jīng)外科張弩教授。
??? 上述研究工作得到國自然基金,、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助,。張弩教授課題組長期致力于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的致病機(jī)理與診療新策略相關(guān)研究，已在該領(lǐng)域發(fā)表多篇高水平論文,，獲得包括國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金,、國家重點(diǎn)研發(fā)青年科學(xué)家項(xiàng)目,、廣東省特支計(jì)劃領(lǐng)軍人才、附屬第一醫(yī)院“三個(gè)三”工程等項(xiàng)目資助,。（神經(jīng)外科）
