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警惕治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥替比夫定和拉米夫定的

橫紋肌溶解癥

　　替比夫定和拉米夫定都是治療乙型肝炎的核苷類抗病毒藥,，橫紋肌溶解是替比夫定和拉米夫定已知的不良反應,，雖然目前兩個產(chǎn)品的產(chǎn)品說明書中均在藥品不良反應項下明確了此類不良反應，但此類反應發(fā)現(xiàn),、診斷和治療的及時性可能影響患者的預后,，故國家藥品不良反應監(jiān)測中心近期對替比夫定和拉米夫定的藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)分析。
　　橫紋肌溶解癥是一類由于橫紋肌破壞和崩解,，導致肌酸激酶等肌細胞內(nèi)的成分進入細胞外液及血循環(huán),，引起內(nèi)環(huán)境紊亂和急性腎衰竭的疾病，常由藥物引起,，其表現(xiàn)有：肌痛,，無力,，肌酸激酶升高,、血肌酐升高等。由于國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中病例報告描述信息局限,，能明確診斷為橫紋肌溶解癥的典型病例較少,，故在對兩個品種病例報告的分析評價中，除了對橫紋肌溶解癥進行了分析以外,，對可能與橫紋肌溶解相關的一些表現(xiàn)也進行了統(tǒng)計分析,，如肌痛，這些癥狀可能與橫紋肌溶解相關,，也可能由其他原因引起,，如周圍神經(jīng)炎。

　　一,、替比夫定
　　替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性。主要用于有病毒復制證據(jù)以及有血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝組織活動性病變證據(jù)的慢性乙型肝炎成人患者,。2007年2月14日獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準,，商品名為素比伏，2007年4月在我國上市,。目前該藥已在90多個國家得到批準,。替比夫定的產(chǎn)品劑型為片劑，規(guī)格600mg。
　　國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中,，替比夫定引起的肌肉骨骼系統(tǒng)損害較為突出,，尤其是引起的橫紋肌溶解值得關注。
　?。ㄒ唬﹪宜幤凡涣挤磻O(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況
　　2004年1月1日至2010年4月30日,，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到替比夫定相關病例報告329例，其中嚴重病例報告97例,，嚴重病例報告70%來源于生產(chǎn)企業(yè)報告（其中10例來源于文獻報道）,。
　　嚴重不良反應/事件中，肌肉骨骼系統(tǒng)損害61例,，約占63%,，其中橫紋肌溶解癥7例，其他可能與橫紋肌溶解相關的具體表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高41例次,、肌痛10例次,、肌病7例次、無力4例次,、肢體疼痛4例次,、腎功能異常1例次、肌炎1例次,。
　　嚴重不良反應/事件其他系統(tǒng)損害：中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變,、局部麻木、頭痛,、感覺神經(jīng)病,、神經(jīng)根損傷等；消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為：惡心,、腹瀉,、肝功能異常等；其他系統(tǒng)損害表現(xiàn)為心肌損傷,、心律失常,、白細胞減少、低血鉀等,。
　?。ǘ￤HO藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫情況
　　截至2010年4月30日，共檢索到WHO藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫替比夫定不良反應事件病例報告127例次,，不良反應表現(xiàn)也是以肌肉骨骼系統(tǒng)損害為主,，與我國藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫基本一致。其中橫紋肌溶解2例次,，可能與橫紋肌溶解相關的不良反應/事件表現(xiàn)31例次,，其中肌酸磷酸激酶升高11例次,、肌痛7例次、肌病7例次,、關節(jié)痛1例次,、肌無力1例次、肌炎1例次,、關節(jié)炎1例次,。
　　（三）典型病例
　　患者,，男性,，29歲。因“慢性乙型肝炎”于2008年9月16日開始服用替比夫定片,，每日一次,，每次一片（即600mg）。2009年8月29日,，患者出現(xiàn)腿部疼痛,，導致上樓困難，X射線檢查顯示無異常,。2009年9月22日,，患者出現(xiàn)下肢水腫伴少尿，實驗室檢查結(jié)果顯示：肌酸磷酸激酶（CK）4490U/L,、肌酐（Cr）277umol/L,、尿酸（UA）712umol/L、血乳酸6.5mmol/L,、尿蛋白2+,，尿隱血3+，尿酸918 umol/L,，診斷為橫紋肌溶解癥合并酸中毒。停止使用替比夫定片,，并住院治療,。

　　二、拉米夫定
　　拉米夫定是一種核苷類似物,，具有抗人體免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)的活性,。用于乙型肝炎病毒感染和與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合使用治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。1999年在中國上市,，目前有3個規(guī)格,，商品名分別為賀普丁（100mg,，用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和病毒活動復制的,、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煟?、益平維[150mg、300mg,，與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合使用,，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和兒童]。
　?。ㄒ唬﹪宜幤凡涣挤磻O(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫情況
　　2004年1月1日至2010年4月30日,，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到拉米夫定相關病例報告405例，其中嚴重病例33例,。拉米夫定的病例報告中23%來源于藥品生產(chǎn)企業(yè),。
　　拉米夫定病例報告的主要表現(xiàn)為：皮膚及附件損害：如皮疹、瘙癢,、斑丘疹,、剝脫性皮炎等；消化系統(tǒng)：如惡心,、嘔吐,、腹瀉、腹痛,、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,、肝功能異常、HBV-DNA升高,、胃腸脹氣,、胃腸道反應等；肌肉骨骼系統(tǒng)：如肌肉疼痛,、肌酸磷酸激酶升高,、關節(jié)痛等；神經(jīng)系統(tǒng)：如頭暈,、頭痛,、失眠等；血液系統(tǒng)：白細胞減少,、血小板減少,、貧血；如全身性損害：如無力,、過敏樣反應,、發(fā)熱等。
　　405份報告有關肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損害情況中,，可能與橫紋肌溶解相關的病例報告19例次,，其中肌痛報告10例次，其次是關節(jié)痛5例次,，肌酸激酶升高4例次（均高于正常值10倍）,。
　?。ǘ￤HO藥品不良反應數(shù)據(jù)庫情況
　　截至2010年4月30日，共檢索到橫紋肌溶解14例次,，其他可能與橫紋肌溶解相關的不良反應292例次,，肌痛136例次、肌酸磷酸激酶升高88例次,、腎功能異常53例次,、骨痛15例次。
　?。ㄈ┑湫筒±?br /> 　　患者,，男性，22歲,，因慢性乙型肝炎于2005年12月開始服用拉米夫定100mg,，日一次，治療,。約一年半后,，隨訪肌酸磷酸激酶升高至750U/L，未予重視,，繼續(xù)服藥,。一年后再次復查示肌酸磷酸激酶3848U/L，遂停藥,。三月后復查肌酸激酶無下降,，至2008年12月3日查肌酸磷酸激酶4565U/L，入院予以還原谷胱甘肽,，復方甘草酸苷等保護肌細胞治療,，肌酸磷酸激酶下降至1154U/L。

　　三,、相關建議
　　1,、建議臨床醫(yī)師在選擇用藥時充分考慮患者病情及用藥中可能存在的風險，權(quán)衡利弊,，并將可能的用藥風險告知患者,，在患者持續(xù)用藥的過程中要注意監(jiān)測患者的肌酸磷酸激酶變化，以及肝,、腎功能等化驗指標，同時在治療過程中一旦患者出現(xiàn)彌漫性肌肉疼痛,、肌肉觸痛,、肌無力、關節(jié)痛等癥狀時,，應考慮藥物引起的肌肉骨骼系統(tǒng)損害,，立即停藥或采取相應的治療措施,。一旦出現(xiàn)嚴重橫紋肌溶解癥，可能會引起危及患者生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭,，應立即采取積極的救治措施,。
　　2、鑒于替比夫定,、拉米夫定可引起嚴重的橫紋肌溶解癥,，且為處方藥，提醒患者必須在醫(yī)師指導下嚴格按照說明書用藥,，用藥后如出現(xiàn)不適,，立即到醫(yī)院就診。
　　3,、建議生產(chǎn)企業(yè)加強產(chǎn)品上市后安全性研究及不良反應的跟蹤監(jiān)測工作,，并確保產(chǎn)品風險信息能及時傳達給醫(yī)務人員和患者。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)采取有效措施,，最大程度避免嚴重藥品不良反應的重復發(fā)生,，保障公眾的用藥安全。

原文地址：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/51602.html

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