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警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)
羅格列酮為2型糖尿病治療藥,。由于上市后研究暴露出其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),，國(guó)內(nèi)外藥品管理機(jī)構(gòu)先后開(kāi)展了對(duì)羅格列酮的安全性評(píng)估工作,，并采取了相關(guān)監(jiān)管措施。為使廣大醫(yī)務(wù)人員和患者了解該藥品的使用風(fēng)險(xiǎn),，權(quán)衡用藥利弊,，指導(dǎo)臨床合理用藥，特對(duì)羅格列酮的不良反應(yīng)進(jìn)行通報(bào),。
一,、產(chǎn)品的基本情況
羅格列酮為噻唑烷二酮類藥物，通過(guò)增加胰島素敏感性而改善血糖控制,，單獨(dú)或聯(lián)合其他降糖藥（二甲雙胍或磺酰尿類）治療非胰島素依賴型糖尿病,，即2型糖尿病。
羅格列酮于1999年在國(guó)外上市,，并先后在100多個(gè)國(guó)家或地區(qū)銷售和使用,。在我國(guó)，葛蘭素史克公司于2000年首先上市羅格列酮,，商品名為“文迪雅”,。目前國(guó)內(nèi)羅格列酮的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)十余家，產(chǎn)品包括馬來(lái)酸羅格列酮,、鹽酸羅格列酮,、酒石酸羅格列酮和羅格列酮鈉，均為口服制劑,。除單方制劑外，馬來(lái)酸羅格列酮與二甲雙胍的復(fù)方制劑（商品名為“文達(dá)敏”）也可用于2型糖尿病的治療,。
二,、國(guó)外對(duì)羅格列酮的安全性評(píng)估及監(jiān)管措施
1、背景信息
羅格列酮上市之初,，該產(chǎn)品的心血管安全性就引起了藥品監(jiān)管部門(mén)的高度警惕,。因其可導(dǎo)致液體潴留和充血性心力衰竭，歐盟將其作為二線治療藥使用,，美國(guó)也多次修改產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),，將心衰風(fēng)險(xiǎn)加入了黑框警告。
2006年,，葛蘭素史克公司向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了一項(xiàng)有關(guān)羅格列酮臨床試驗(yàn)的薈萃分析研究,，提示羅格列酮引起的心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組升高30%。2007年,，美國(guó)俄亥俄州心血管內(nèi)科博士Steven E. Nissen等公開(kāi)發(fā)表的薈萃分析也印證了此風(fēng)險(xiǎn)的存在,。羅格列酮缺血性心血管風(fēng)險(xiǎn)的暴露，促使各國(guó)監(jiān)管部門(mén)啟動(dòng)了對(duì)該藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作。在當(dāng)時(shí)可獲得的證據(jù)的基礎(chǔ)上,，歐美藥監(jiān)部門(mén)傾向性認(rèn)為羅格列酮可增加缺血性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，但其總體效益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。
截至2009年,，有關(guān)羅格列酮的一些新的臨床研究,，包括以心血管事件為終點(diǎn)的研究RECORD試驗(yàn)已經(jīng)完成。RECORD是一項(xiàng)隨機(jī),、多中心,、開(kāi)放性長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)羅格列酮聯(lián)合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結(jié)局,。結(jié)果顯示,，患者降糖治療中加用羅格列酮會(huì)增加心衰和某些部位骨折（主要見(jiàn)于女性）的風(fēng)險(xiǎn)，但心血管死亡,、心梗和卒中的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯升高,。
今年6月，兩項(xiàng)有關(guān)羅格列酮的新研究結(jié)果公布,，包括Nissen博士更新的薈萃分析和FDA官員David J. Graham的觀察性研究,。兩項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示，羅格列酮可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（包括心梗,、卒中,、心衰、死亡等）,。
不同的研究方法得到的結(jié)果并不一致,，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)再次將羅格列酮的評(píng)估工作提上了議事日程。
2,、歐盟和美國(guó)的評(píng)估結(jié)論及監(jiān)管措施
2010年7月和9月,，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)（EMA）分別召開(kāi)了專家咨詢會(huì)，評(píng)估羅格列酮的心血管安全性以及效益和風(fēng)險(xiǎn),，并發(fā)布了相關(guān)監(jiān)管措施,。
美國(guó)FDA專家咨詢委員會(huì)在評(píng)估了所有可獲得的資料后，以20比12的投票結(jié)果,，支持羅格列酮繼續(xù)上市,，但部分專家建議對(duì)該藥物采取限制使用的措施。9月23日,，F(xiàn)DA發(fā)布信息稱,，基于使用羅格列酮發(fā)生心血管事件（如心臟病發(fā)作和卒中）的風(fēng)險(xiǎn)可能升高的數(shù)據(jù)，將嚴(yán)格限制羅格列酮的使用,，僅用于那些其他降血糖藥物不能控制病情的2型糖尿病患者,。目前正在使用羅格列酮并從中受益的患者仍可繼續(xù)用藥,。此外，因FDA認(rèn)為RECORD研究可能存在偏倚,，該局責(zé)令召集一個(gè)獨(dú)立的專家組來(lái)重新評(píng)估該項(xiàng)研究,，待評(píng)估結(jié)果出來(lái)后可能會(huì)采取其他措施。因倫理方面的原因,，F(xiàn)DA還叫停了另一項(xiàng)旨在比較羅格列酮和吡格列酮安全性的臨床試驗(yàn)（TIDE）,。
歐洲藥品管理局在結(jié)束了對(duì)羅格列酮的評(píng)估后也發(fā)布信息，稱目前已累積的數(shù)據(jù)支持羅格列酮可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論,，在無(wú)法找到其他方法來(lái)降低其風(fēng)險(xiǎn)后,，認(rèn)為羅格列酮的效益不再大于其風(fēng)險(xiǎn)，建議歐盟委員會(huì)暫停羅格列酮及其復(fù)方制劑的上市許可,。羅格列酮將在接下來(lái)的幾周內(nèi)撤出歐盟市場(chǎng),。
三、世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)
截至2010年9月,，在世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到羅格列酮單方制劑病例報(bào)告20523例,，不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)50417例次。其中以心血管系統(tǒng)損害最為多見(jiàn),，占不良反應(yīng)/事件總例次的27%,，其他依次為全身性損害（18%）、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙（10%）,、消化系統(tǒng)損害（8%）,、呼吸系統(tǒng)損害（6%）等。
羅格列酮心血管系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為心肌梗塞,，占該系統(tǒng)總例次的29.1%,，其次為心力衰竭（23.6%）和心臟病（11.0%）,。其中,，提示為缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血,、心絞痛,、冠脈?。┕灿?jì)5532例次,，占心血管系統(tǒng)損害的40.5%。
四,、國(guó)內(nèi)羅格列酮的監(jiān)測(cè)及評(píng)估情況
1,、國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)情況
2004年至2010年9月25日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中共收到羅格列酮單方制劑報(bào)告497例,，其中嚴(yán)重病例報(bào)告13例（2.6%）,。
不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)590例次,，以水腫（27.1%）最為常見(jiàn)，其他不良反應(yīng)/事件包括消化系統(tǒng)損害（如腹瀉,、惡心,、肝功能異常）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（如頭痛,、頭暈）,、皮膚及其附件損害（如皮疹、瘙癢）,、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙（如低血糖,、體重增加）等。嚴(yán)重病例表現(xiàn)為心功能衰竭（1例死亡）,、重癥藥疹,、肝功能異常、胃腸道出血,、黃斑水腫,、低血糖反應(yīng)等。
其中,，心血管系統(tǒng)損害36例次,，無(wú)明確的缺血性心血管系統(tǒng)損害病例?？赡艿脑蚴怯盟幦巳罕旧泶祟惣膊〉谋尘鞍l(fā)生率較高（糖尿病是缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一）,，藥品與疾病的相關(guān)性難以判斷，通過(guò)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)較難收集,。
此外,，還收到羅格列酮復(fù)方制劑（文達(dá)敏）病例報(bào)告6例，均為一般病例報(bào)告,。
2,、專家咨詢會(huì)結(jié)果及建議
基于已有的國(guó)際最新研究資料，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于9月29日召開(kāi)了羅格列酮專家咨詢會(huì),，評(píng)價(jià)羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性,。
與會(huì)專家肯定了羅格列酮治療效果，同時(shí)認(rèn)為,，依據(jù)國(guó)外對(duì)現(xiàn)有資料的薈萃分析和觀察性研究結(jié)果,，羅格列酮的使用與缺血性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。此外羅格列酮可增加心衰和骨折不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。但因以心血管事件為終點(diǎn)的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（RECORD）結(jié)果尚在評(píng)估中,，且目前羅格列酮與缺血性心血管事件的因果關(guān)系尚無(wú)最終定論，在這種情況下,，考慮到尚有其他降糖藥可替代羅格列酮,，從保護(hù)患者的角度出發(fā),，支持在我國(guó)對(duì)羅格列酮采取嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，建議通過(guò)限制適應(yīng)癥,、適用人群,、增加警示信息等方式嚴(yán)格規(guī)范羅格列酮的臨床使用。
五,、建議
綜合對(duì)羅格列酮國(guó)內(nèi)外最新研究數(shù)據(jù)的評(píng)估結(jié)果以及專家咨詢會(huì)提出的意見(jiàn),，在目前的情況下，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心建議：
1,、對(duì)于正在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者,，醫(yī)生應(yīng)告知其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)（如缺血性心血管疾病,、心衰等）,，并重新評(píng)估患者是否存在發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后,，繼續(xù)用藥,。
2、有心衰病史的患者或心衰的高危人群,、有心臟病病史尤其是缺血性心臟病的患者,、患有骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過(guò)非外傷性骨折病的患者以及存在嚴(yán)重血脂紊亂的患者，應(yīng)停止使用羅格列酮及其復(fù)方制劑,，并考慮在控制血糖的情況下調(diào)整用藥方案,。
3、對(duì)于新的或65歲以上的糖尿病患者,，醫(yī)生應(yīng)首先考慮羅格列酮以外的降糖藥物,，對(duì)于其他降糖藥不能達(dá)到血糖控制目標(biāo)且沒(méi)有上述危險(xiǎn)因素的患者，才可以考慮為其處方羅格列酮及其復(fù)方制劑,。
4,、目前正在使用羅格列酮及其復(fù)方制劑，且存在心血管疾病,、骨質(zhì)疏松癥,、嚴(yán)重血脂紊亂的患者，應(yīng)及時(shí)咨詢醫(yī)生的意見(jiàn),。
5,、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步完善產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的風(fēng)險(xiǎn)提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者,。同時(shí)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作,，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)管理措施最大限度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生,。
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