? ? ? ?近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授“五個(gè)五”團(tuán)隊(duì)的研究成果“Multiomic analysis reveals comprehensive tumor heterogeneity and distinct immune subtypes in multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma”在國(guó)際腫瘤權(quán)威期刊Clinical Cancer Research（IF=12.532）上以長(zhǎng)文形式在線發(fā)表。

? ? ? ?該研究成果首次全面描繪了多灶肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）在基因組,、轉(zhuǎn)錄組,、甲基化組及免疫微環(huán)境水平上的灶內(nèi)及灶間異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)免疫微環(huán)境的灶間異質(zhì)性較其他組學(xué)異質(zhì)性低,；證實(shí)了兩種獨(dú)特的ICC免疫亞型,，并首次鑒定出CD8B和ICOS表達(dá)水平可有效區(qū)分兩種免疫亞型患者，進(jìn)而有效預(yù)測(cè)兩類患者的預(yù)后及免疫治療療效,。該成果填補(bǔ)了多灶I(lǐng)CC多組學(xué)異質(zhì)性研究的空白,，對(duì)優(yōu)化ICC患者的預(yù)后分層及精準(zhǔn)治療選擇具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

? ? ? ?肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌惡性程度高,，大多數(shù)患者在首次就診時(shí)已發(fā)生多灶轉(zhuǎn)移,，治療手段有限。全面了解ICC灶間異質(zhì)性對(duì)其精準(zhǔn)治療,、提高治療療效至關(guān)重要,，然而目前多灶I(lǐng)CC的多組學(xué)異質(zhì)性尚不清楚。

? ? ? ?該研究以臨床問題出發(fā),，基于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝癌標(biāo)本庫(kù),，對(duì)16例多灶I(lǐng)CC患者共計(jì)66個(gè)病灶進(jìn)行了腫瘤異質(zhì)性和免疫異質(zhì)性的多組學(xué)研究，包括高深度全外顯子測(cè)序,、單細(xì)胞及組織轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,、甲基化微陣列和多重免疫熒光染色。通過繪制腫瘤進(jìn)化樹及分析克隆基因型,，發(fā)現(xiàn)多灶I(lǐng)CC患者的不同病灶均屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的起源關(guān)系,。研究團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步對(duì)灶間異質(zhì)性（ITH）的評(píng)估，將患者劃分為低ITH組或高ITH組,，并在基因組,、轉(zhuǎn)錄組及甲基化組層面全面比較高ITH組和低ITH組的基因突變、拷貝數(shù)變異,、轉(zhuǎn)錄及甲基化圖譜,，發(fā)現(xiàn)高ITH組的患者促癌通路上的基因突變頻率更高,、促癌通路的表達(dá)水平上調(diào)、且這些促癌通路上的基因具有更多的啟動(dòng)子去甲基化,，提示高ITH組患者的腫瘤惡性程度要明顯高于低ITH組,。

? ? ? ?此外，相較于基因組,、轉(zhuǎn)錄組與甲基化組的灶間異質(zhì)性,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)多灶I(lǐng)CC的免疫組學(xué)特征在同一個(gè)病人內(nèi)部具有較低的異質(zhì)性。根據(jù)免疫組學(xué)特征,，可以將多灶I(lǐng)CC患者分為兩種免疫亞型,，分別具有獨(dú)特的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、腫瘤-免疫細(xì)胞互作關(guān)系和免疫通路富集情況,，而且同一病人的多個(gè)病灶大多為同一免疫亞型,。基于此,，研究團(tuán)隊(duì)嘗試尋找可區(qū)分兩類免疫亞型的簡(jiǎn)單分子標(biāo)記物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CD8B和ICOS的表達(dá)水平可進(jìn)行免疫亞型的分類,，并有效預(yù)測(cè)患者的預(yù)后及免疫治療療效,。最后，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)ICC不同的免疫組學(xué)特征可能與免疫通路上的基因啟動(dòng)子甲基化相關(guān),。

? ? ? ?綜上,，該研究首次系統(tǒng)闡明了多灶I(lǐng)CC在多組學(xué)上的異質(zhì)性，藥物靶點(diǎn)和免疫微環(huán)境在灶間的異質(zhì)性解釋了ICC靶向治療與免疫治療的療效,，并首次建立了有效簡(jiǎn)易的免疫分型系統(tǒng)輔助ICC患者預(yù)后分層和免疫治療療效預(yù)測(cè),，對(duì)ICC精準(zhǔn)診療、識(shí)別免疫治療潛在獲益人群具有重要價(jià)值,。

? ? ? ?中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院彭穗教授和肝膽胰外科中心匡銘教授為該論文共同通訊作者,。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳淑玲副主任醫(yī)師、謝宇斌副研究員,、蔡宇弘博士為論文的第一作者,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院為唯一通訊單位。該研究是臨床問題需求與前沿測(cè)序技術(shù)緊密結(jié)合的成果,，也是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院長(zhǎng)期鼓勵(lì)精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化研究,、培養(yǎng)復(fù)合型人才的重要成果。

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匡銘教授團(tuán)隊(duì)在Clinical Cancer Research發(fā)表肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌最新研究成果

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論文鏈接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/14/1078-0432.CCR-21-1157

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（肝膽胰外科中心,、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院）