近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科李梓倫副主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院陳思凡研究員,、嚴(yán)勵(lì)教授，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院鄧凱教授及中山大學(xué)國(guó)家超級(jí)計(jì)算廣州中心合作,，創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)ACE2通路下調(diào)是介導(dǎo)新冠肺炎導(dǎo)致的糖脂代謝障礙和血管損傷的關(guān)鍵機(jī)制,，并首次鑒定出ACE2的酶活性激動(dòng)劑，為新冠肺炎誘發(fā)的代謝障礙和血管損傷并發(fā)癥防治提供了新的治療靶點(diǎn)與思路,。該研究成果于2022年2月11日在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism在線發(fā)表,，題為“Imatinib and methazolamide ameliorate COVID-19-induced metabolic complications via elevating ACE2 enzymatic activity and inhibiting viral entry”。

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該研究由中山一院,、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,、中山醫(yī)學(xué)院及中山大學(xué)國(guó)家超級(jí)計(jì)算廣州中心等多家單位合作完成。中山一院李梓倫副主任醫(yī)師為該研究共同第一作者（排名第一）,、共同通訊作者,，彭梅秀、陳品,、劉陳樞及胡奧為共同第一作者,，中山醫(yī)學(xué)院鄧凱教授、孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院嚴(yán)勵(lì)教授為共同通訊作者,，陳思凡研究員為最后通訊作者,。該研究得到中山大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院盧宇彤教授的大力支持和指導(dǎo)。

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既往報(bào)道新冠病毒感染患者曾出現(xiàn)新發(fā)胰島素抵抗,、糖脂代謝紊亂和血管損傷的癥狀，從而導(dǎo)致多種代謝障礙與心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,，但具體機(jī)制尚不清楚,；而目前針對(duì)新冠肺炎的治療藥物主要作用機(jī)制是中和病毒，抑制病毒入侵,、復(fù)制,、組裝等，雖可有效減少感染前期的病毒載量,，但對(duì)病毒載量較低的重癥期,、病毒清除后的“后遺癥期”造成的代謝并發(fā)癥無(wú)直接作用，新冠肺炎并發(fā)癥防治仍然存在難點(diǎn),。

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ACE2蛋白在新冠病毒感染與糖脂代謝調(diào)控中均扮演重要角色：一方面,，ACE2是介導(dǎo)新冠病毒入侵人體的受體蛋白；另一方面,，ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin System, RAS）的重要組成部分,，ACE2可剪切血管緊張素II（Ang II）為Ang-(1-7)，ACE2、Ang-(1-7)和其受體MasR組成抗炎抗氧化軸,，參與維持代謝穩(wěn)態(tài),。

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既往認(rèn)為，提高ACE2的蛋白表達(dá)可能會(huì)增加病毒感染的風(fēng)險(xiǎn),，因此推測(cè)可通過(guò)抑制ACE2來(lái)防治新冠肺炎,，但合作團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究顛覆了這一觀念，并率先發(fā)現(xiàn)ACE2催化功能受損可能是導(dǎo)致新冠肺炎代謝并發(fā)癥與血管損傷的關(guān)鍵因素,。另外,，既往缺乏作用明確的ACE2酶活性激動(dòng)劑，限制了該通路在醫(yī)學(xué)上的轉(zhuǎn)化應(yīng)用,。

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合作團(tuán)隊(duì)基于ACE2蛋白結(jié)構(gòu),，通過(guò)運(yùn)用中山大學(xué)“天河二號(hào)”超算虛擬對(duì)接技術(shù)，從76639個(gè)小分子化合物中篩選出924個(gè)潛在的ACE2酶活性激動(dòng)劑,；同時(shí)利用CMAP生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù),，篩選出83個(gè)潛在的ACE2轉(zhuǎn)錄激活劑。結(jié)合新冠病毒感染所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄組變化,，及通過(guò)后續(xù)ACE2下游基因表達(dá)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,，最終鑒定出伊馬替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）三種可能有潛在改善新冠病毒感染的新型ACE2酶活性激動(dòng)劑（圖一）,。

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▲圖一：利用生物信息學(xué)技術(shù)及后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,，最終鑒定出伊馬替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）等三種新型ACE2酶活性激動(dòng)劑,。

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由于伊馬替尼和醋甲唑胺是臨床已用于治療白血病或青光眼的藥物,，故有利于團(tuán)隊(duì)快速進(jìn)入相關(guān)臨床試驗(yàn)的研究。合作團(tuán)隊(duì)對(duì)這兩種ACE2激動(dòng)劑進(jìn)行了小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn),，通過(guò)對(duì)高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn),，進(jìn)一步證實(shí)伊馬替尼、醋甲唑胺能通過(guò)直接激活A(yù)CE2通路,，改善胰島素抵抗,，抑制血管炎癥，并降低小鼠肝臟脂質(zhì)堆積及腎臟糖基化產(chǎn)物堆積（圖二）,。

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▲圖二：團(tuán)隊(duì)所鑒定出的新型ACE2酶活性激動(dòng)劑伊馬替尼,、醋甲唑胺可改善高脂誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠的糖脂代謝紊亂和主動(dòng)脈炎癥。

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合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用伊馬替尼與醋甲唑胺干預(yù)被新冠病毒感染的肥胖小鼠,，發(fā)現(xiàn)兩種化合物可改善病毒感染引起的糖脂代謝紊亂,，同時(shí)還可減輕小鼠肺部炎癥，降低病毒載量,。這一發(fā)現(xiàn)提示ACE2激動(dòng)劑對(duì)新冠病毒有直接抑制作用,。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn),，團(tuán)隊(duì)證實(shí)ACE2激動(dòng)劑可通過(guò)改變ACE2的蛋白構(gòu)象，降低其與病毒刺突糖蛋白的結(jié)合,，從而有效抑制病毒入侵（圖三）,。

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▲圖三：伊馬替尼、醋甲唑胺可一方面激活A(yù)CE2酶活性改善新冠病毒感染小鼠的糖脂代謝紊亂,，另一方面通過(guò)抑制ACE2與病毒Spike棘突蛋白結(jié)合,，減少病毒載量，改善肺部炎癥,。

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該研究首次鑒定出新型ACE2酶活性激動(dòng)劑,，闡明ACE2激動(dòng)劑一方面可通過(guò)激活A(yù)CE2通路改善糖脂代謝紊亂和血管炎癥的問(wèn)題，另一方面可通過(guò)改變ACE2構(gòu)象抑制新冠病毒入侵,，“雙管齊下“地改善 COVID-19 相關(guān)代謝并發(fā)癥（圖四）,。這一研究成果為新冠病毒感染、糖尿病及血管損傷并發(fā)癥的防治提供了重要的新思路,。

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▲圖四：新型ACE2酶活性激動(dòng)劑改善新冠肺炎的代謝并發(fā)癥

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論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00023-7

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（來(lái)源：血管外科）