9月14日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授團(tuán)隊(duì)在Cancer?Research上發(fā)表了文章METTL1-mediated m⁷G tRNA modification promotes lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma，對METTL1介導(dǎo)的m⁷G修飾在肝癌侖伐替尼治療耐藥的功能與翻譯調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了深入的研究,，揭示了侖伐替尼耐藥的翻譯調(diào)控機(jī)制,。

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肝細(xì)胞癌 (HCC) 是全球第三大腫瘤相關(guān)死亡原因，我國HCC發(fā)病和死亡人數(shù)約占全球一半,。我國超過70%的HCC診斷時(shí)已處于晚期階段,。酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼是晚期肝癌的一線治療藥物。然而,，患者難以避免會(huì)對侖伐替尼耐藥,，并進(jìn)一步導(dǎo)致疾病進(jìn)展，極大限制了侖伐替尼的療效及臨床應(yīng)用,。探索侖伐替尼耐藥的潛在機(jī)制并開發(fā)新的治療靶點(diǎn)對于改善HCC患者的預(yù)后至關(guān)重要,。

研究人員首先構(gòu)建了肝癌細(xì)胞的侖伐替尼耐藥細(xì)胞株，進(jìn)一步通過蛋白組學(xué)測序發(fā)現(xiàn),，與親代肝癌細(xì)胞相比,，侖伐替尼耐藥的細(xì)胞株中，介導(dǎo)m⁷G修飾的甲基催化酶METTL1和WDR4表達(dá)水平顯著上調(diào),。進(jìn)一步在HCC來源的類器官中發(fā)現(xiàn),，對侖伐替尼耐藥的類器官呈現(xiàn)出更高水平的METTL1和WDR4。研究人員在接受侖伐替尼治療的肝癌患者中也發(fā)現(xiàn),，METTL1和WDR4表達(dá)水平更高的肝癌患者對侖伐替尼治療療效更差,，提示METTL1及WDR4介導(dǎo)的m⁷G修飾在侖伐替尼耐藥中具有重要作用。

研究人員通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，敲低METTL1能改善侖伐替尼耐藥細(xì)胞的耐藥行為,，并進(jìn)一步通過肝癌水動(dòng)力模型,，皮下瘤模型及原位瘤模型發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)METTL1能促進(jìn)肝癌對侖伐替尼的治療抵抗,，而干預(yù)METTL1的表達(dá)則能增強(qiáng)肝癌對侖伐替尼的治療療效,。

為探討METTL1介導(dǎo)侖伐替尼耐藥的下游機(jī)制，研究人員通過TRAC seq,，RNC seq和polysome qPCR等翻譯組學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，敲低METTL1會(huì)顯著影響EGFR通路的翻譯效率。此外,，過表達(dá)EGFR會(huì)抵消敲低METTL1對侖伐替尼的增敏作用,，而聯(lián)合干預(yù)EGFR和METTL1表達(dá)則能進(jìn)一步增敏侖伐替尼的療效，提示EGFR通路的翻譯效率在METTL1介導(dǎo)的m⁷G修飾對侖伐替尼耐藥的調(diào)控中起著重要的作用,，該研究從表觀翻譯調(diào)控的新角度,，首次揭示METTL1及其介導(dǎo)的tRNA m⁷G修飾，選擇性調(diào)控EGFR通路的翻譯效率,，進(jìn)而促進(jìn)肝癌對侖伐替尼的治療抵抗,。該項(xiàng)研究從翻譯調(diào)控層面為改善侖伐替尼耐藥，提高肝癌患者預(yù)后提供了新的治療干預(yù)靶點(diǎn),。

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? ? ? 論文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-0963/709196/METTL1-mediated-m7G-tRNA-modification-promotes?redirectedFrom=PDF?

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（來源：肝膽胰外科中心）