? ? ??近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院林水賓教授團(tuán)隊(duì)的合作研究成果“Targeting tumor-intrinsic N7-methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy”發(fā)表于英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)會(huì)刊,、胃腸領(lǐng)域頂級(jí)期刊Gut雜志（IF=31.79）,，該研究闡明了肝內(nèi)膽管癌（ICC）微環(huán)境中多核型髓源抑制性細(xì)胞（PMN-MDSC）募集的分子調(diào)控機(jī)制，為改善ICC抗PD-1耐藥提供了聯(lián)合治療新策略,。

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圖片說(shuō)明：肝內(nèi)膽管癌METTL1促進(jìn)CXCL8/Cxcl5的翻譯以招募PMN-MDSC,，進(jìn)而抑制CD4⁺T細(xì)胞的擴(kuò)增和CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤活性，介導(dǎo)ICC抗PD-1耐藥,。靶向METTL1并阻斷CXCR2抑制PMN-MDSC的遷移,，恢復(fù)CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞的抗腫瘤功能，改善ICC抗PD-1治療療效

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? ? ? 78%的ICC患者在首次診斷時(shí)即為晚期,，治療手段有限,。免疫檢查點(diǎn)抑制劑開辟了晚期腫瘤治療的新模式，但ICC對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答率明顯低于其他實(shí)體腫瘤,，其潛在機(jī)制尚不清楚,。

? ? ? 免疫微環(huán)境與腫瘤的進(jìn)展以及免疫治療的響應(yīng)密切相關(guān)，匡銘教授團(tuán)隊(duì)和林水賓教授團(tuán)隊(duì)基于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝癌標(biāo)本庫(kù),，發(fā)現(xiàn)晚期膽管癌中PMN-MDSC浸潤(rùn)顯著增加,，且tRNA m7G修飾酶METTL1與PMN-MDSC的浸潤(rùn)密切相關(guān)?；蚬こ淌蟮榷喾N體內(nèi)模型揭示METTL1通過促進(jìn)腫瘤PMN-MDSC的募集,，促進(jìn)ICC進(jìn)展。通過tRNA還原和剪切測(cè)序,、多聚核糖體相關(guān)的mRNA測(cè)序,，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)METTL1選擇性調(diào)控趨化因子人CXCL8和Cxcl5的翻譯，阻斷趨化因子受體或敲除METTL1可顯著改善ICC抗PD-1治療的效果,。

? ? ? 該論文第一作者是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授的在讀博士劉海寧,、博士后曾雪貞和在讀博士任旭鑫?？镢懡淌诤土炙e教授為共同通訊作者,。匡銘教授是中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心學(xué)科帶頭人,，國(guó)家杰出青年基金獲得者,；林水賓教授于2017年從哈佛醫(yī)學(xué)院引進(jìn)中山一院，自主研發(fā)的tRNA修飾測(cè)序新技術(shù)（發(fā)表于Nature Protocols 2019）,，突破了tRNA測(cè)序研究的技術(shù)瓶頸,，成功在腫瘤中證實(shí)了tRNA m7G修飾調(diào)控腫瘤進(jìn)展的新功能,，近年來(lái)已取得了多項(xiàng)突破性研究成果，2019年獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金資助,?？镢懡淌谂c林水賓教授長(zhǎng)期合作探究肝癌mRNA的異常翻譯調(diào)控作用，既往研究成果揭示了mRNA異常翻譯對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵作用并于Molecular?Cell?等雜志發(fā)表多篇合作論文?，F(xiàn)從免疫新視角首次揭示趨化因子在mRNA翻譯層面被異常調(diào)控的新機(jī)制,，為改善ICC抗PD-1治療療效提供聯(lián)合新策略。

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? ? ? ?文章鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2022/10/25/gutjnl-2022-327230

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（來(lái)源：肝膽胰外科中心,、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院）