區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白通過調(diào)控非編碼RNA影響血管新生的新機(jī)制

2023-08-24

? ? ? 冠心病是動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈狹窄和閉塞,引起心肌缺血,、梗死的高死亡率心血管疾病,。血管新生構(gòu)建側(cè)支循環(huán)對于心肌組織的血運(yùn)重建十分重要。然而,,冠心病狀態(tài)下,,多種危險因素持續(xù)損傷血管的功能,導(dǎo)致一系列促進(jìn)血管生長的措施沒有療效,,其中一個關(guān)鍵因素是高密度脂蛋白(HDL)的功能障礙,。正常HDL (nHDL)具有誘導(dǎo)血管新生的功能,但在冠心病等狀態(tài)下,,HDL的組分發(fā)生改變,,導(dǎo)致誘導(dǎo)血管新生的功能喪失,甚至損傷血管新生,,這種HDL稱為失功能HDL (dHDL),。目前,對于dHDL為什么喪失誘導(dǎo)血管新生功能的機(jī)制尚未完全清楚,。

? ? ? 非編碼RNA(Non-coding RNA)是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA,。其中包括微小RNA(miRNA),長鏈非編碼RNA (lncRNA)等,。這些RNA的共同特點(diǎn)是都能從基因組上轉(zhuǎn)錄而來,,但是不翻譯成蛋白,在RNA 水平上能行使各自的生物學(xué)功能了,。其中l(wèi)ncRNA是一類大于200nt的非編碼RNA,,它的數(shù)量極其龐大,功能復(fù)雜多樣,,可調(diào)節(jié)血管細(xì)胞的增殖,、衰老、凋亡等細(xì)胞活動,,影響血管的生長和功能。我院區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)nHDL和dHDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的lncRNA表達(dá)譜存在明顯差異,。然而,,這些lncRNAs在nHDL和dHDL調(diào)節(jié)血管新生中的作用尚未清楚。2023年8月14日,,區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy?(中科院一區(qū)Top期刊,,IF:39.3)在線發(fā)表了題為“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by long non-coding RNA HDRACA”的研究論文,,(原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41392-023-01558-6),首次發(fā)現(xiàn)nHDL通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的lncRNA HDRACA表達(dá)來促進(jìn)血管新生,,而在冠心病狀態(tài)下,,dHDL對HDRACA的抑制明顯減弱,導(dǎo)致dHDL喪失促進(jìn)血管新生的功能,。

? ? ? 團(tuán)隊(duì)首先通過對lncRNA測序結(jié)果分析篩選,,發(fā)現(xiàn)HDRACA可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和管狀形成,并確定了HDRACA是定位于內(nèi)皮細(xì)胞漿中的長度553nt的無蛋白編碼能力的lncRNA,。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí),,nHDL可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中的HDRACA表達(dá),而dHDL對HDRACA表達(dá)的降低作用明顯減弱,。通過一系列分子實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),,nHDL攜帶的S1P可與血管內(nèi)皮細(xì)胞的S1P1相互作用誘導(dǎo)WWP2泛素連接酶磷酸化激活,催化HDRACA的轉(zhuǎn)錄因子KLF5泛素化降解,,抑制HDRACA的轉(zhuǎn)錄,。而dHDL攜帶的S1P含量明顯減少,導(dǎo)致dHDL對HDRACA表達(dá)的抑制作用明顯減弱,。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)nHDL抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的HDRACA表達(dá)可促進(jìn)血管新生,,而dHDL對HDRACA表達(dá)的抑制明顯減弱,導(dǎo)致它無法有效地促進(jìn)血管新生,。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)HDRACA可以結(jié)合重要的血管新生調(diào)節(jié)蛋白RAIN,,抑制RAIN和Vigilin的相互作用,進(jìn)一步促進(jìn)Vigilin誘導(dǎo)PCNA的mRNA不穩(wěn)定降解,,從而抑制PCNA的表達(dá),。nHDL通過抑制HDRACA表達(dá)影響RAIN-Vigilin-PCNA相互作用,促進(jìn)PCNA的表達(dá)而促進(jìn)血管新生,。而dHDL無法有效地抑制HDRACA的表達(dá),,導(dǎo)致PCNA的表達(dá)減少,無法促進(jìn)血管新生,。

? ? ? 該研究闡明了nHDL通過抑制lncRNA HDRACA表達(dá)促進(jìn)血管新生,,dHDL不能有效抑制lncRNA HDRACA表達(dá)而喪失誘導(dǎo)血管新生的作用和機(jī)制,為冠心病的血管新生治療提供新的研究方向和靶點(diǎn),。

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HDL通過調(diào)控lncRNA HDRACA影響血管新生

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? ? ? 此外,,近年研究發(fā)現(xiàn),HDL不但包含多種蛋白質(zhì)和脂質(zhì),,而且還攜帶非編碼RNA,,區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),dHDL攜帶miRNA-24-3p明顯nHDL多,,nHDL可以通過HDL的經(jīng)典受體SRB1抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞miRNA-24-3p的表達(dá),,從而使vinculin表達(dá)增多,,激活PI3K-AKT-eNOS/ERK信號通路促進(jìn)血管新生,但dHDL可以通過SRB1將攜帶的miRNA-24-3p導(dǎo)入血管內(nèi)皮細(xì)胞,,從而使vinculin表達(dá)下降,,抑制PI3K-AKT-eNOS/ERK信號通路損傷血管新生。研究發(fā)現(xiàn)以題為:“Angiogenic and antiangiogenic mechanisms of high density lipoprotein from healthy subjects and coronary artery diseases patients發(fā)表在中科院一區(qū)Top期刊Redox Biology 2020, Sep9;36:101642.”上(IF:11.799,,原文鏈接:doi: 10.1016/j.redox.2020.101642.),。

? ? ? 最近,區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)HDL可以通過調(diào)控不同的miRNA影響血管新生,。nHDL通過SRB1抑制另一個miR-181a-5p表達(dá),,使ATG5表達(dá)上調(diào)促進(jìn)自噬,增強(qiáng)eNOS表達(dá),,增加內(nèi)皮一氧化氮(NO)產(chǎn)生,,誘導(dǎo)血管新生。 dHDL通過SRB1增強(qiáng)miR-181a-5p表達(dá),,抑制ATG5表達(dá)從而抑制自噬,,下調(diào)eNOS表達(dá),刺激氧自由基產(chǎn)生,,損傷血管新生,。通過過表達(dá)ATG5增加自噬可以恢復(fù)高膽固醇血癥的血管新生。研究發(fā)現(xiàn)以文章題為:“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by affecting autophagy via miRNA-181a-5p”于2023年6月20日在線發(fā)表在中科院一區(qū)Top期刊Science China-Life Sciences上(IF:10.372,,原文鏈接:doi.org/10.1007/s11427-022-2381-7),。

? ? ? 綜上,區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)近年來的研究系統(tǒng)地闡明了高密度脂蛋白通過調(diào)控非編碼RNA影響血管新生的新機(jī)制, 為缺血性心臟病的血管新生治療提供新的理論基礎(chǔ)和治療靶點(diǎn),。

? ? ? 該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目,、國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、科技部國際重大合作項(xiàng)目,、廣東省自然科學(xué)基金研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目,、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目、廣州市重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目以及中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計(jì)劃項(xiàng)目的資助等聯(lián)合資助,。

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(來源:心臟外科)