? ? ? 近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科研究團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院,、廣州海關(guān)技術(shù)中心、深圳技術(shù)大學(xué),、國家超級計(jì)算廣州中心等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)合作,，在國際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism（IF：29）上發(fā)表了題為Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1的重要研究成果，首次發(fā)現(xiàn)并證明了腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物二甲基丁?；鈮A（2-methylbutyrylcarnitine, 2MBC）是一種新型的促血栓物質(zhì),，并闡明其促進(jìn)血栓性血管病變的發(fā)病機(jī)制，為該類疾病的防治提供了新的治療靶點(diǎn)與思路,。

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? ? ? 血栓所引發(fā)的缺血性心血管事件如外周及內(nèi)臟動(dòng)脈栓塞/血栓形成,、急性心肌梗塞、缺血性腦中風(fēng)等,，是導(dǎo)致全球成人致殘和致死的首要病因,。尤其是在肥胖,、糖尿病、高脂血癥等代謝功能紊亂狀態(tài)下,，血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群顯著升高,。目前認(rèn)為，血小板高反應(yīng)性是導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的關(guān)鍵病理因素,。盡管阿司匹林等抗血小板藥物的使用可通過阻斷血小板活化的下游通路,，在一定程度上降低血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是伴之而來的則是大出血等不良事件的增加,。此外,，仍有大量肥胖、糖尿病等代謝紊亂患者存在阿司匹林抵抗,，這也是導(dǎo)致血栓再發(fā)甚至是不良心血管事件發(fā)生的重要原因,。迄今為止，誘發(fā)血小板反應(yīng)性增高的上游調(diào)控機(jī)制仍不清楚,。

? ? ? 研究團(tuán)隊(duì)通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，酰基肉堿家族成員2MBC在急性冠脈綜合征,、缺血性腦中風(fēng)及新冠感染患者血漿中明顯升高,，與血栓風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。利用多種體內(nèi)血栓動(dòng)物模型及血小板功能實(shí)驗(yàn),，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了2MBC可通過增高血小板反應(yīng)性,，促進(jìn)血栓形成。機(jī)制上,，2MBC激活p38/cPLA2通路,，促進(jìn)TXA2的產(chǎn)生，從而增高血小板的反應(yīng)性,。

? ? ? 蛋白分子磷酸化在調(diào)控血小板反應(yīng)性中發(fā)揮重要的作用,。為了探討2MBC介導(dǎo)血小板反應(yīng)性增高的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用磷酸化蛋白組學(xué)進(jìn)行檢測分析,，發(fā)現(xiàn)整合素蛋白通路可能在這一過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用,。經(jīng)過進(jìn)一步篩選和驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)最終鑒定出整合素家族蛋白integrin α2β1是介導(dǎo)2MBC促血小板高反應(yīng)性的關(guān)鍵受體,。通過基因敲除或化合物靶向抑制integrin α2β1能夠阻斷2MBC介導(dǎo)的促血小板高反應(yīng)性及促血栓作用,。

? ? ? 通過禁食/恢復(fù)攝食、體外糞菌發(fā)酵,、清除腸道細(xì)菌和糞菌移植等方法,，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明了2MBC是一種腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物,，可由二甲基丁酸在腸道細(xì)菌的作用下代謝產(chǎn)生,；而利用抗生素雞尾酒清除腸道細(xì)菌則可有效抑制2MBC在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化,，從而抑制其所介導(dǎo)的促血栓作用，提示2MBC可能是銜接腸道菌群紊亂與高血栓風(fēng)險(xiǎn)的重要中間介質(zhì),。

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? ? ? 該研究首次報(bào)道了腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物2MBC作為一種新型的體內(nèi)促血栓小分子化合物,，可作為信號分子直接結(jié)合并激活細(xì)胞受體傳遞細(xì)胞內(nèi)信號，從而發(fā)揮對細(xì)胞的功能調(diào)控作用,。上述發(fā)現(xiàn)提示2MBC可能是血栓所誘發(fā)的缺血性心血管事件的潛在治療新靶點(diǎn),，為該病的防治提供新的策略和思路。

? ? ? 中山一院血管外科黃侃博士后和李梓倫主任醫(yī)師,、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院何溪主任醫(yī)師,、廣州海關(guān)技術(shù)中心戴俊教授、深圳技術(shù)大學(xué)黃炳頂教授,、廣州海關(guān)技術(shù)中心師永霞教授為該研究的共同第一作者,。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院陳思凡教授系該研究最后通訊作者，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院李凌華教授和中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院任萌教授為共同通訊作者,。該研究受到中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院嚴(yán)勵(lì)教授,、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心李芳教授、中山大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院（國家超級計(jì)算廣州中心）盧宇彤教授以及中山一院血管外科常光其教授等專家的大力支持和指導(dǎo),。

? ? ? 近年來,，中山一院血管外科依托血管疾病診治技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室，圍繞代謝紊亂相關(guān)血管疾病展開系列研究,，成果發(fā)表在Cell Metabolism,、Signal Transduct Target Ther、J Am Heart Assoc等國際著名學(xué)術(shù)期刊,，體現(xiàn)了中山一院在血管疾病研究領(lǐng)域的學(xué)術(shù)影響力,。

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? ? ? 原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00014-7

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（來源：血管外科）