? ? ? 近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院（簡(jiǎn)稱中山一院）生殖醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用第三代試管嬰兒技術(shù)中的納米孔測(cè)序技術(shù)（PGT檢測(cè)技術(shù)）,，成功阻斷1例新發(fā)嵌合面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）遺傳,，幫助孕婦順利產(chǎn)下一名健康寶寶。目前,，孩子已經(jīng)滿月,，健康狀況良好。

? ? ? 根據(jù)公開(kāi)文獻(xiàn)檢索,，這是全球首例通過(guò)該技術(shù)成功阻斷FSHD遺傳的病例,，標(biāo)志著我國(guó)第三代試管嬰兒技術(shù)的臨床應(yīng)用又一次取得新突破，在阻斷單基因遺傳病,、預(yù)防出生缺陷領(lǐng)域再上新臺(tái)階,。

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? ? ??基因檢測(cè)查出罕見(jiàn)病

　　6年前，何先生發(fā)現(xiàn)自己雙上肢乏力,，活動(dòng)時(shí)想要抬起雙手臂都困難,。隨著時(shí)間推移，他的病情加重,，出現(xiàn)左下肢無(wú)力癥狀,，身體外形也逐漸起了變化：雙側(cè)肩胛骨突出明顯，變成了“翼狀肩”,，并伴有左下肢腓腸肌萎縮,。何先生的生活及心理都受到了極大影響。

? ? ? 何先生四處尋醫(yī)問(wèn)藥未果,，做了各種檢測(cè)也未能明確這怪異疾病的具體原因,，詳細(xì)追問(wèn)包括父母在內(nèi)的眾多家族中人也未見(jiàn)有類似情況。何先生無(wú)奈只能不了了之,。

? ? ? 2022年,，何先生與妻子顏女士一同來(lái)到中山一院生殖醫(yī)學(xué)中心尋求幫助，希望能夠生育一個(gè)健康的寶寶,。

? ? ? 醫(yī)護(hù)人員詳細(xì)了解情況后,，認(rèn)為何先生的癥狀源自基因異常的可能性大。生殖醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室人員通過(guò)全基因組光學(xué)圖譜技術(shù)發(fā)現(xiàn),，何先生4號(hào)染色體上存在三種D4Z4重復(fù)單元的次數(shù),，其中一種為小于10次的重復(fù)單元缺失（正常人重復(fù)次數(shù)應(yīng)為兩種，且均應(yīng)該大于10次）,。真正病因終于水落石出,，何先生患有面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。

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? ? ??患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高

? ? ? FSHD是一種罕見(jiàn)的遺傳性進(jìn)行性神經(jīng)肌肉疾病,，通過(guò)常染色體顯性遺傳,，發(fā)病率為1/8300~1/15000。根據(jù)遺傳因素不同,，可分為FSHD1和FSHD2兩種類型,。

? ? ? FSHD患者的臨床表現(xiàn)為面部肌肉,、上肢和上肢帶肌的非對(duì)稱性進(jìn)行性萎縮，一般會(huì)出現(xiàn)微笑困難,、上肢不能平舉,、肩胛翼狀突出等。因特殊的體型變化,，患者也被形象地稱為“小飛俠”,。疾病還可逐漸累及下肢肌肉，約20%的患者需要依靠輪椅生活,。

? ? ? 目前,，F(xiàn)SHD尚無(wú)有效的治療方法?；颊叻驄D生育時(shí),，孩子的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，因此三代試管嬰兒技術(shù)或產(chǎn)前診斷是有效的預(yù)防途徑,，而成功構(gòu)建單體型連鎖分析是準(zhǔn)確進(jìn)行胚胎植入前單基因遺傳病檢測(cè)的前提,。

? ? ? 在此病例中，由于FSHD致病基因結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜,，何先生家系僅有一名患者攜帶變異,，胚胎檢測(cè)無(wú)法使用外周血或產(chǎn)前診斷FSHD的常規(guī)技術(shù)，且難以構(gòu)建疾病新發(fā)患者的單體型,。中山一院生殖醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)基于納米孔測(cè)序技術(shù)超長(zhǎng)讀長(zhǎng)的特性,，成功構(gòu)建出了患者FSHD缺失重復(fù)單元所在的致病單體型。

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? ? ? 納米孔測(cè)序技術(shù)助力生育健康

? ? ? 在明確了致病原因后,，專家對(duì)何先生夫婦的整體情況進(jìn)行了全面評(píng)估,，制訂了周全的檢測(cè)方案及助孕治療方案。顏女士經(jīng)過(guò)促排卵,、體外受精,、胚胎培養(yǎng)等一系列助孕治療，最終獲得8枚優(yōu)質(zhì)胚胎,。實(shí)驗(yàn)室人員通過(guò)嚴(yán)密設(shè)計(jì)的個(gè)性化納米孔測(cè)序技術(shù),，發(fā)現(xiàn)其中6枚胚胎不攜帶父親來(lái)源的致病單體型，是可以進(jìn)行移植的胚胎,。

? ? ? 3個(gè)月后,，生殖中心醫(yī)生為顏女士選擇了其中一枚正常胚胎進(jìn)行移植，顏女士成功妊娠,。在她孕17周時(shí),，胎兒醫(yī)學(xué)中心醫(yī)生通過(guò)羊水穿刺為胎兒進(jìn)行了FSHD的產(chǎn)前診斷,，全基因組光學(xué)圖譜結(jié)果提示胎兒D4Z4重復(fù)數(shù)目正常,。今年4月,，在醫(yī)護(hù)人員精心治療和關(guān)懷下，顏女士剖宮產(chǎn)誕下了一名健康的足月寶寶,。

? ? ? 納米孔測(cè)序技術(shù)是一種基于電信號(hào)測(cè)序的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù),，其最大的特點(diǎn)就是單分子測(cè)序，測(cè)序過(guò)程中可實(shí)現(xiàn)對(duì)每一條DNA分子的單獨(dú)測(cè)序,。納米孔測(cè)序技術(shù)對(duì)DNA的長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序能力,，可針對(duì)結(jié)構(gòu)變異和基因組組裝提供更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。同時(shí),，長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)可以直接檢測(cè)堿基修飾,，識(shí)別DNA上的化學(xué)修飾（如甲基化），這對(duì)于理解基因表達(dá)調(diào)控和疾病機(jī)制非常重要,。

? ? ? 目前,，越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)臨床及科研項(xiàng)目應(yīng)用長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)來(lái)研究致病基因變異未知的遺傳疾病。在生殖遺傳方面,，醫(yī)生為需要不孕不育診斷,、遺傳病檢測(cè)、胚胎植入前遺傳病檢測(cè)等的患者提供長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù),，可幫助患者明確遺傳病因,，指導(dǎo)臨床更精準(zhǔn)診療。

? ? ? 該技術(shù)特別適合常規(guī)短讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)難以檢測(cè)到的變異類型,，如染色體結(jié)構(gòu)變異,、重復(fù)序列區(qū)域等，可以進(jìn)一步提高遺傳病的檢出率,。第三代試管嬰兒技術(shù)中的納米孔測(cè)序技術(shù)能夠?qū)γ鞔_診斷的基因變異位點(diǎn)進(jìn)行胚胎植入前阻斷,，降低生育風(fēng)險(xiǎn)，助力生育健康,。

? ? ? 中山一院生殖醫(yī)學(xué)中心是我國(guó)率先開(kāi)展胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)的單位之一,，一直在探索試管嬰兒技術(shù)的臨床應(yīng)用并開(kāi)展系列基礎(chǔ)研究。目前,，生殖醫(yī)學(xué)中心基于納米孔測(cè)序技術(shù)已成功為4名FSHD患者家系構(gòu)建單體型分析,，并成功對(duì)2名FSHD患者的胚胎進(jìn)行檢測(cè)，1名患者已經(jīng)生育了健康寶寶,，另1名正在妊娠中,。

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通訊員?徐艷文 許言 曾艷紅

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報(bào)道日期：2024-05-29