? ? ? ?7月16日，中山一院區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)孔煒教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為“Aging aggravates aortic aneurysm and?dissection via miR-1204-MYLK signaling axis in mice”的研究論文,，首次揭示了衰老通過p53/miR-1204/MYLK軸在調(diào)控主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,，為臨床上早期發(fā)現(xiàn)、診斷,、限制或預(yù)防衰老相關(guān)的主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤發(fā)生提供新思路,。

? ? ? ?主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤都是潛在的致命疾病。目前還沒有針對(duì)主動(dòng)脈瘤和夾層,，簡(jiǎn)稱主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤（Aortic aneurysm and dissection, AAD）的預(yù)防或預(yù)測(cè)方法,。流行病學(xué)調(diào)查顯示近年來AAD發(fā)病率明顯增加，而且在老年群體中發(fā)病率增加更明顯,，表明衰老是AAD的危險(xiǎn)因素,。然而衰老如何促進(jìn)AAD發(fā)生尚未完全清楚。

? ? ? ?非編碼RNA正逐漸成為基因表達(dá)的新的調(diào)節(jié)因子,，大量的研究正致力于開發(fā)非編碼RNA作為AAD的臨床生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn),，但目前尚沒有研究對(duì)衰老相關(guān)的miRNA用于預(yù)測(cè)AAD的報(bào)道。

? ? ? ?團(tuán)隊(duì)首先收集了272例AAD病人的血漿樣本及158例進(jìn)行健康體檢的正常人血漿樣本,，將樣本分為年青病人,、年長(zhǎng)病人、正常年青人和正常年長(zhǎng)人四組,。通過miRNA芯片測(cè)序及qRT-PCR對(duì)血漿miR-1204水平進(jìn)行定量分析,。發(fā)現(xiàn)血漿miR-1204水平在年長(zhǎng)AAD患者中顯著增加，且血漿miR-1204水平在病人群體中與年齡具有相關(guān)性,，提示miR-1204可能是年齡相關(guān)的AAD的潛在生物標(biāo)志物,。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)miR-1204可以加速血管緊張素II誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生，抑制miR-1204可以減少富馬酸β-氨基丙腈（BAPN）誘導(dǎo)的主動(dòng)脈夾層發(fā)生,。

? ? ? ?團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miR-1204可以直接靶向鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的肌球蛋白輕鏈激酶（MYLK）,，miR-1204通過抑制MYLK誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）表型由收縮表型向衰老相關(guān)分泌表型（SASP）轉(zhuǎn)化。過表達(dá)MYLK能夠在體內(nèi)及體外顯著改善由miR-1204引起的VSMC衰老和收縮表型的喪失,，同時(shí)過表達(dá)MYLK能夠抑制miR-1204加速的腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生,。為了深入研究miR-1204在VSMC中的表達(dá)模式以及在細(xì)胞衰老中發(fā)揮的作用,，團(tuán)隊(duì)采用不同的刺激條件模擬高血壓、氧化應(yīng)激,、放射和化學(xué)試劑等對(duì)VSMC進(jìn)行刺激,，導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷誘導(dǎo)衰老。發(fā)現(xiàn)這些不同的刺激均可誘導(dǎo)miR-1204的表達(dá)增加,。

? ? ? ?團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞DNA損傷情況下,，p53通過與PVT1啟動(dòng)子區(qū)域的經(jīng)典反應(yīng)原件相結(jié)合，誘導(dǎo)miR-1204表達(dá),。而miR-1204/MYLK通路通過調(diào)節(jié)MDM2磷酸化及p53和MDM2的結(jié)合狀態(tài),，返過來調(diào)控p53活性，參與調(diào)控VSMC衰老狀態(tài)及SASP,，形成正反饋回路,，加速AAD的形成。提示在任何導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷誘導(dǎo)衰老的情況下都有可能誘導(dǎo)miR-1204表達(dá),，加速AAD的形成,。

? ? ? ?盡管主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤都是主動(dòng)脈疾病，但它們通常被認(rèn)為是不同的疾病,。它們表現(xiàn)出幾個(gè)明顯的差異,，包括人群患病率、遺傳方式,、易感基因和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素的差異,。主動(dòng)脈的胚胎學(xué)起源也不同，導(dǎo)致主動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和生化具有異質(zhì)性,。盡管有這些不同,，但它們有共同的致病相似之處，包括蛋白水解彈性組織變性,、平滑肌功能障礙和炎癥等,，提示主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層具有共同的發(fā)病機(jī)制。本研究首次揭示衰老通過調(diào)控p53/miR-1204/MYLK軸是AAD發(fā)生的共同發(fā)病機(jī)制,，提示p53/miR-1204/MYLK軸是預(yù)防AAD發(fā)生的一個(gè)新靶點(diǎn),，而循環(huán)miR-1204水平有可能成為預(yù)測(cè)年齡相關(guān)AAD發(fā)生的生物標(biāo)志物。

?

衰老通過p53/miR-1204/MYLK軸調(diào)控AAD發(fā)生

?

? ? ? ?研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目,、科技部國際合作項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃重點(diǎn)支持項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目,、廣州市重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目以及中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計(jì)劃項(xiàng)目等聯(lián)合資助,。

?

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50036-2

?

（來源：心血管醫(yī)學(xué)部）