編者按：
　　藥品存在兩重性,它具有治療疾病的作用,但也存不良反應(yīng),。無(wú)論是藥品上市前審評(píng)還是上市后再評(píng)價(jià),都需要衡量治療人群使用藥品獲得的治療收益和可能面臨的風(fēng)險(xiǎn),如果治療收益大于風(fēng)險(xiǎn),一般認(rèn)為這個(gè)藥品是安全的,。
　　藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度,。《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（以下簡(jiǎn)稱《通報(bào)》）公開(kāi)發(fā)布以來(lái),，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作,，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。?
　　別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體,，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑,，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成,，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物,，在高尿酸血癥等癥的治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。然而,，隨著藥品的大量應(yīng)用,，其不良反應(yīng)也日益凸顯，尤其是與用藥相關(guān)的重癥藥疹情況,。
　　目前,，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，別嘌醇片導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及臨床的不合理使用情況仍較為突出,，為使醫(yī)務(wù)人員,、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解別嘌醇片的安全性問(wèn)題，現(xiàn)對(duì)該藥品的重癥藥疹情況予以通報(bào),，提示服用別嘌醇片后,，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥，及時(shí)到皮膚科診治,。
　　本通報(bào)旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員充分了解可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，加強(qiáng)合理用藥和用藥監(jiān)護(hù),；相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并積極開(kāi)展質(zhì)量方面的研究,，盡快完善藥品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)安全性信息，同時(shí)做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓(xùn),，指導(dǎo)臨床合理用藥,保障公眾用藥安全,。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將繼續(xù)關(guān)注該產(chǎn)品的安全性問(wèn)題，及時(shí)反饋相關(guān)信息,，保障公眾用藥安全,。

警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹

　　別嘌醇(Allopurinol)為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑,，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,，從而減少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物。臨床主要用于：①原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥,，尤其是尿酸生成過(guò)多而引起的高尿酸血癥,；②反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者；③痛風(fēng)石,；④尿酸性腎結(jié)石和（或）尿酸性腎?。虎萦心I功能不全的高尿酸血癥,。劑型為片劑,。
　　2012年1月1日至12月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到別嘌醇片不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告485例,，嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告140例,。嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害,、全身性損害,，三者合計(jì)占總例次的81.11%。

　　一,、別嘌醇片的嚴(yán)重皮膚及其附件損害
　　別嘌醇片嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹,，如：剝脫性皮炎（24例）、重癥多形紅斑型藥疹（6例）,、中毒性表皮壞死松解癥(1例),。
　　【典型病例1】
　　患者，男,，34歲,，因“高尿酸血癥”口服“別嘌醇片”0.2g，日3次,。連續(xù)服用20天后,，全身初見(jiàn)皮疹，類似麻疹,，并開(kāi)始發(fā)熱38℃,，后升高至40.7℃?；颊咴谕庠阂恢币浴安《菊睢?治療,，后出現(xiàn)全身皮膚脫落，尤以面部為重,，并有紅腫,。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶為285IU/L，肝功能異常,診斷為：剝脫性皮炎,。停用“別嘌醇片”,，予“葡萄糖酸鈣注射液”、“地塞米松磷酸鈉注射液”,、“復(fù)方倍他米松注射液”抗過(guò)敏,，“多烯磷脂酰膽堿膠囊”護(hù)肝治療。7天后癥狀明顯改善,， 14天后全身（特別面部）不再脫皮,，紅腫消退，皮膚僅有少許發(fā)紅,，體溫恢復(fù)正常,。
　　【典型病例2】
　　患者，男,，57歲,，10月20日因“痛風(fēng)”口服“別嘌醇”0.1g日1次。11月9日面部出現(xiàn)紅斑腫脹,，疼痛明顯,，皮疹逐漸增多，漸累及軀干及四肢,；11月11日開(kāi)始皮疹迅速加劇,，全身紅腫，軀干部似燙傷樣改變,，自行停藥,；11月15日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃,。11月18日就診,，診斷“重癥多形紅斑型藥疹”，予“地塞米松”10mg靜滴,；11月19日住院治療,。入院查體：面部、軀干及四肢見(jiàn)大小不等的紅斑,、腫脹,；軀干部似燙傷樣改變，丘疹,，部分融合,，未見(jiàn)水皰；口腔,、外陰部粘膜糜爛,、破潰。入院后予皮質(zhì)激素靜滴抗過(guò)敏,，相應(yīng)補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣及保護(hù)胃黏膜等支持治療,。至12月12日，患者一般情況良好，體溫正常,，無(wú)不適主訴,，四肢及面部皮疹已脫落，無(wú)癢感,、痛感等不適,，口腔外陰粘膜修復(fù)完整，予出院,。
　　【典型病例3】
　　患者,，男，45歲,，4月20日患者因“尿酸高”就診,，給予口服“別嘌醇片”。4月29日患者出現(xiàn)乏力,，畏寒,，雙眼不適等癥狀。自服退燒藥及局部用滴眼劑,，癥狀未見(jiàn)緩解,，并于4月30日起前胸開(kāi)始出現(xiàn)紅斑，雙手心出現(xiàn)紅斑基礎(chǔ)上的松弛性水皰,，伴高熱,，體溫最高達(dá)40℃。5月3日尿常規(guī)：尿膽原3+,，蛋白質(zhì)微量,；血生化：ALT 120 IU /L, AST 101 IU /L, ALB 32g/L；5月4日皮科查體：患者全身彌漫暗紅色斑疹,，紅斑基礎(chǔ)上可見(jiàn)櫻桃至核桃大水皰,，最大直徑達(dá)7cm，皰壁薄,，松弛,，皰液呈黃色，部分水皰破潰,，以軀干部為主的皮疹大面積融合,，表皮松解。軀干,、耳后,、上肢可見(jiàn)散在糜爛面，口,、眼,、生殖器粘膜糜爛,，雙眼瞼水腫，唇可見(jiàn)糜爛,、結(jié)痂,，雙手腫脹，尼氏癥（+）,，診斷為：中毒性表皮壞死松解癥。5月5日血生化：ALT 171 IU /L ,，AST 80 IU /L ,，ALP 98 U/L ，GGT 123umol/L,，TBiL 20.7umol/L,　DBiL 11.2 umol/L,，　TBA 7.2umol/L；停用別嘌醇片,，給予甲強(qiáng)龍,、美羅培南靜滴，血漿1400ml分4天靜滴,，外用莫匹羅星軟膏,、爐甘石洗劑，紅霉素眼膏,、氯霉素眼水,。5月19日病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查血生化：ALT 100 IU /L ,，AST 26 IU /L ,，ALP 84 IU /L ，GGT 62umol/L,，TbiL 6.7umol/L,，DBiL 3.3umol/L，TBA 4umol/L,，各項(xiàng)指標(biāo)均有好轉(zhuǎn),。

　　二、不合理用藥問(wèn)題
　　國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)病例報(bào)告分析顯示,，該產(chǎn)品存在臨床不合理使用現(xiàn)象,，而不合理用藥增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)。不合理用藥主要表現(xiàn)為：
　　1,、禁忌癥用藥
　　部分說(shuō)明書(shū)中指出“對(duì)本品過(guò)敏,、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用?！睌?shù)據(jù)分析顯示,，有“對(duì)本品過(guò)敏,、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者”使用別嘌醇片的病例。
　　【典型病例】
　　患者,，女性,，75歲，有青霉素類,、頭孢類,、磺胺類藥物、抗痛風(fēng)藥過(guò)敏史,。因“右肱骨外科頸骨折,、高血壓病、痛風(fēng)性腎病” 入院,。入院后患者應(yīng)用舒血寧注射液,、參附注射液、依那普利片,、仙靈骨葆膠囊等對(duì)癥治療,。患者于10月17日開(kāi)始口服別嘌醇片0.2g ,，日3次,。10月18日開(kāi)始出現(xiàn)紅色斑疹，有癢感,；予左西替利嗪片2.5mg,，口服，日1次,；地塞米松10mg,，肌注，日2次以及爐甘石洗劑外用對(duì)癥治療,。至10月20日,，患者皮膚呈大片紫紅色斑，其上出現(xiàn)大小不等松弛型水皰,，以頸部皮膚和大腿內(nèi)側(cè)皮膚為著,，尼氏征（+），伴顏面部浮腫,?？谇徽衬っ訝€及眼瞼粘膜淺表糜爛，有黃白色分泌物,。全身皮膚有觸痛感,，體溫在38-39℃之間，伴胸悶,、氣緊,，診斷為“中毒性表皮壞死松解癥”,。立即停用所有可疑藥品，予地塞米松10mg,，靜點(diǎn),，日1次；西米替丁0.2g,，靜推,，日1次；左西替利嗪片5mg,，口服,，日1次；莫匹羅星軟膏外涂以及生理鹽水洗眼等,。至10月22日患者訴皮膚痛感減輕。
　　2,、存在藥物相互作用
　　老年人的基礎(chǔ)疾病相對(duì)較多,，從而聯(lián)合用藥、合并用藥比率較高,，發(fā)生藥物相互作用的情況也較常見(jiàn),。從別嘌醇片病例分析中可以看出，別嘌醇片合并用藥的現(xiàn)象較多,。合并使用的藥品主要有抗高血壓藥,、血脂調(diào)節(jié)藥、利尿藥,、降糖藥,、抗感染藥物等，具體品種有秋水仙堿片,、阿司匹林腸溶片,、吡嗪酰胺片、卡托普利片,、辛伐他汀片等,。其中還有一些病例使用了說(shuō)明書(shū)明確提示與別嘌醇片存在相互作用的藥物：如氨芐西林、華法林,。
　　【典型病例】
　　患者,，男，76歲,，因“腹痛,、發(fā)熱1周”入院，入院診斷“急性膽囊炎,，深靜脈血栓形成后（病史3年）”,，術(shù)后一直服用華法林抗凝,，既往“慢性腎功能不全”病史1年余。近期因尿酸高給予別嘌醇片0.2g,，口服,，日1次；碳酸氫鈉片0.5g,，口服,，日1次治療。入院后因“急性膽囊炎”給予0.9%氯化鈉注射液40ml+頭孢地嗪鈉針2.0g,，靜點(diǎn),，日2次；奧硝唑針0.5g,， 靜點(diǎn),，日2次抗感染治療。入院2天后,，查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者全身出現(xiàn)大片風(fēng)團(tuán),，軀干為主，無(wú)瘙癢,，予停用可疑過(guò)敏藥物頭孢地嗪鈉,、別嘌醇片等，予氯雷他定片,、10%葡萄糖酸鈣針靜推,、氯苯那敏針肌注抗過(guò)敏治療。入院治療10天后患者全身有多發(fā)脫屑性紅斑,，顏面水腫,，眼裂縮小，考慮為“剝脫性皮炎”,，繼續(xù)予抗過(guò)敏對(duì)癥治療,。
　　3、不適當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)機(jī)和用藥劑量
　?。?）在別嘌醇片藥品說(shuō)明書(shū)和2010年版《臨床用藥須知》均提示：①別嘌醇片不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀,，不能作為抗炎藥使用。②必須在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般發(fā)作后兩周左右）方開(kāi)始應(yīng)用,。數(shù)據(jù)分析顯示有部分病例報(bào)告中患者是在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性炎癥發(fā)作期使用了別嘌醇片,。
　　【典型病例】
　　患者，男,，55歲,，10月13日體檢發(fā)現(xiàn)血尿酸507umol/L，伴時(shí)有膝關(guān)節(jié)疼痛,，給予別嘌醇片0.1g,，口服,，日3次。10月20日開(kāi)始出現(xiàn)頭痛,、無(wú)皮疹,，10月24日開(kāi)始出現(xiàn)頭痛、雙瞼紅腫,，于眼科就診后,，給予口服阿莫西林，及滴眼藥水（利巴韋林,、氧氟沙星）,。10月29日出現(xiàn)全身皮疹，雙瞼紅腫加重,，口腔粘膜糜爛,、發(fā)炎，考慮阿莫西林過(guò)敏,，予停服阿莫西林及別嘌醇片,，給予激素治療后癥狀于11月28日完全緩解。繼續(xù)按醫(yī)囑服別嘌醇片,，服用1片后出現(xiàn)雙瞼不適反應(yīng),，自行服第二片,，第三片后癥狀明顯加重,，并出現(xiàn)全身潮紅、皮疹,、雙瞼紅腫,。
　　（2）別嘌醇片說(shuō)明書(shū)【注意事項(xiàng)】指出“有腎,、肝功能損害者及老年人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥,，并應(yīng)減少一日用量?！睆乃劳霾±蛧?yán)重病例分析中顯示有些老年人并未減量使用藥物,。
　　【典型病例】
　　患者，男,，83歲,。于2011年12月21日始規(guī)律服用別嘌醇片0.1g，日3次,，于2012年1月7日始雙下肢出現(xiàn)皮膚瘙癢,，淡紅色皮疹，并開(kāi)始逐漸蔓延全身,。于2012年1月15日始出現(xiàn)發(fā)燒,，自服維C銀翹片,、阿莫西林等藥物3天，以及門診予“頭孢泊肟酯,、克感利咽口服液”等藥物后,，癥狀仍沒(méi)改善。2012年1月19日予停服別嘌醇片,，于2012年1月26日入院治療,，查體：T:39.7℃，Bp:134/74mmHg,，全身皮膚可見(jiàn)暗紅色充血性皮疹,，無(wú)水皰及膿皰，雙側(cè)呼吸音正常,。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞:21.17×109/L,，降鈣素原檢測(cè)4.33ng/ml，谷丙轉(zhuǎn)氨酶:166IU/L,，谷草轉(zhuǎn)氨酶:74IU/L,，血清總膽紅素:21.7umol/L，直接膽紅素測(cè)定:8.6umol/L,，肌酐:152.8umol/L,。體溫呈弛張熱或雙峰熱，偶咳嗽,，痰少,。經(jīng)初始治療方案后癥狀仍沒(méi)有改善，于2012月1月29日,，醫(yī)囑予地塞米松5mg 靜推,體溫能逐漸降至正常,，皮疹顏色較前減退。于2012月2月3日始,，醫(yī)囑予潑尼松片10mg,，口服，日3次, 后體溫一直維持正常,，全身皮疹逐漸消退,，于2012月2月10日出院。

　　三,、相關(guān)建議
　　1,、鑒于別嘌醇片的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多，除與藥品本身特性有關(guān)外,，還與多種因素如患者個(gè)體差異,、超劑量使用、不當(dāng)配伍用藥、給藥時(shí)機(jī)等有關(guān),，建議臨床醫(yī)生在使用別嘌醇片時(shí),，需注意劑量、特殊人群,，避免超適應(yīng)癥用藥,，嚴(yán)禁禁忌證用藥；過(guò)敏體質(zhì)患者,、高敏狀態(tài)患者慎用,；注意合并用藥，防止發(fā)生藥物相互作用,；服用后,，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥，及時(shí)到皮膚科診治,。
　　2,、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)內(nèi)容，加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)并積極開(kāi)展質(zhì)量和工藝方面的研究,，同時(shí)做好別嘌醇片安全用藥宣傳和培訓(xùn),，指導(dǎo)臨床合理用藥,保障公眾用藥安全。

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配發(fā)問(wèn)答

　　1. 別嘌醇是什么藥品,，主要用于治療何種疾?。?br />　　別嘌醇(Allopurinol)為次黃嘌呤的異構(gòu)體,，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑,，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成,，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物,。臨床主要用于：①原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥,，尤其是尿酸生成過(guò)多而引起的高尿酸血癥,；②反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者；③痛風(fēng)石,；④尿酸性腎結(jié)石和（或）尿酸性腎?。虎萦心I功能不全的高尿酸血癥,。劑型為片劑,。

　　2. 別嘌醇片嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要有哪些？
　　別嘌醇片嚴(yán)重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹,，如：剝脫性皮炎,、重癥多形紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死松解癥。

　　3. 臨床使用別嘌醇片應(yīng)注意什么,？
　　臨床醫(yī)生在使用別嘌醇片時(shí),，需注意劑量、特殊人群,，避免超適應(yīng)癥用藥,，嚴(yán)禁禁忌證用藥；過(guò)敏體質(zhì)患者,、高敏狀態(tài)患者慎用,；注意合并用藥，防止發(fā)生藥物相互作用,；服用后,，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥，及時(shí)到皮膚科診治,。

　　4. 何為重癥藥疹??
　　藥疹是最常見(jiàn)的藥物過(guò)敏反應(yīng)之一,是通過(guò)注射,、口服、吸入等途徑使用藥物,，引起的多種類型的皮膚粘膜反應(yīng),。大多數(shù)的藥疹表現(xiàn)比較輕微，可以通過(guò)停藥相應(yīng)治療好轉(zhuǎn),。重癥藥疹是指病情危重,、可能危及生命或者需要入院治療的藥疹，如重癥多形性紅斑型藥疹,、中毒性表皮壞死松解癥,、剝脫性皮炎等。這種藥疹發(fā)病率非常低,，但死亡率比較高,；常常表現(xiàn)為泛發(fā)全身的皮疹，皮疹形態(tài)多樣,，如紅斑,、靶樣損害、大皰,、膿皰等,；除皮疹，患者還會(huì)出現(xiàn)粘膜損傷,，如口腔,、眼部、生殖器等部位粘膜損傷,，此外,，患者還會(huì)伴有發(fā)熱,、肝、腎功能損傷,。

　　5. 哪些藥物可能導(dǎo)致重癥藥疹?
　　文獻(xiàn)稱可致敏藥物有100多種,，常用藥物有抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥,、抗驚厥藥等,，已知可以導(dǎo)致重癥藥疹的藥物有別嘌醇、卡馬西平,、拉莫三嗪,、苯巴比妥、苯妥英鈉,、美洛昔康,、吡羅昔康、替諾昔康,、奈韋拉平,、磺胺嘧啶、磺胺多辛,、磺胺異惡唑,、磺胺甲基異惡唑及柳氮磺胺吡啶等。國(guó)外已有研究提出某些藥品（如卡馬西平）引起的重癥藥疹與某些基因類型相關(guān),。

　　6. 應(yīng)該如何做減少重癥藥疹的損害,？
　　使用了已知可以導(dǎo)致重癥藥疹的藥物出現(xiàn)皮疹后應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。盡量避免同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)的品種,?？茖W(xué)合理的使用藥物。

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