編者按：
　　藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度,?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報》（以下簡稱《通報》）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作,，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用,。
　　本期通報的是阿德福韋酯引起的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險。阿德福韋酯2005年在我國上市,，有片劑和膠囊兩種劑型,，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。國家藥品不良反?yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示,，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生,，骨質(zhì)軟化,，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形,、骨折等一系列臨床癥狀和體征,。由于阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進(jìn)展緩慢,，臨床醫(yī)生和患者對此風(fēng)險存在認(rèn)識不足的現(xiàn)象,。
　　為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn),、經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解阿德福韋酯的安全性問題,，特以?？问酵▓蟠似贩N。本通報旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員和患者在使用阿德福韋酯的治療過程中,，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷,，如出現(xiàn)骨痛、行動困難,、骨折等骨軟化癥狀時應(yīng)及時停藥并進(jìn)行相關(guān)治療,。相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，采取有效措施,，減少嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,。

　　　　　　　　　　　　　　　警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險
　　阿德福韋酯于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型,，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù),，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示,，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化,。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化,，而產(chǎn)生骨痛,、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征,。

　　一,、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫情況
　　2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測據(jù)庫中有關(guān)阿德福韋酯的病例報告共計1268份,，不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害,、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害,、全身心損害等,。其中嚴(yán)重報告91份，占總報告數(shù)的7.18%,。嚴(yán)重病例報告中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高,、低磷血癥,、腎功能異常,、范可尼綜合征、骨軟化等,。
　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報告21份,，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到,。21例發(fā)生骨軟化的患者中,，4例為女性,，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲,，最小年齡患者為29歲,，最大年齡患者為69歲。不良反應(yīng)均在說明書推薦治療劑量10mg/d時發(fā)生,。不良反應(yīng)除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒,、腎小管病變、范可尼綜合征,、骨折等,，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生,，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%,，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生,。
　　21例患者中,，有12例患者不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn),，1例有后遺癥,，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中,，5例患者停用了阿德福韋酯并進(jìn)行治療,，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯,，同時應(yīng)用相關(guān)藥物治療,，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動受限,，但服用相關(guān)藥物治療后骨痛癥狀已有所緩解,。
　　典型病例：患者男，41歲,，有家族肝病史,。2007年7月開始服阿德福韋酯，10mg/日,。2009年9月,，患者無明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側(cè)肋骨疼痛,，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎,、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對癥治療。
　　2010年11月患者右側(cè)肋骨疼痛加重,，血生化示：血磷0.51mmol/L,，未引起重視，繼續(xù)服藥,。2011年12月8日復(fù)查血生化：血磷0.37mmol/L,，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L,，β2微球蛋白0.34mg/dl,，肝功能及肌酶指標(biāo)均正常。
　　2012年1月10日,，患者停用阿德福韋酯,，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復(fù)查血生化：磷0.76 mmol/L,，肌酐96umol/L,。但疼痛癥仍加重，且全身乏力,，行走需扶杖,。夜間平躺時疼痛加劇，疼痛發(fā)作時引起陣發(fā)性全身抽搐,，患者痛苦難忍,，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補(bǔ)磷,、補(bǔ)鈣治療,。
　　2012年3月19日，復(fù)查血生化：血磷0.71mmol/L,，仍偏低,，其余正常，但補(bǔ)磷治療后,，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn),，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右,。2012年6月,，在停用阿德福韋酯5個月后，患者可正常從事日?；顒?。

　　二、阿德福韋酯導(dǎo)致骨軟化的作用機(jī)理
　　阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用,，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡,，使其重吸收功能下降,、尿磷排泄增加,，導(dǎo)致低磷血癥,。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常,，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥,。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失,，引起低鈉,、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生,。

　　三,、建議
　　1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長,，病程進(jìn)展緩慢,，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年,，初期可能有血磷降低,，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化癥,，主要表現(xiàn)為骨痛,、行動困難、骨折等,，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥物不良反應(yīng)并及時識別,，采取停藥或相關(guān)對癥治療等措施?；颊呤褂冒⒌赂ｍf酯時,，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷。

　　2,、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說明書相關(guān)內(nèi)容,，加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時傳達(dá)給患者和醫(yī)生,，以減少和防止嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,。

　　　　　　　　　　　　　　阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風(fēng)險的問答
　　1、阿德福韋酯是用來治療哪種疾病的,？
　　阿德福韋酯在臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù),，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?br />　　2、骨軟化主要有什么癥狀,？
　　骨軟化是以新近形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點的一種骨骼疾病,。其結(jié)果是導(dǎo)致非礦化的骨樣組織堆積,、骨質(zhì)軟化，從而產(chǎn)生骨痛,、骨畸形,、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現(xiàn)為腰酸腿痛,、行走障礙,、四肢無力、骨痛,、體重減輕等,。阿德福韋酯引起的骨軟化常伴有血磷降低。
　　3,、阿德福韋酯引起的骨軟化有哪些特點,？
阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進(jìn)展緩慢,，多為長期用藥后發(fā)生,，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低,，如果不采取措施,，可能會發(fā)展為骨軟化，主要表現(xiàn)為骨痛,、行動困難,、骨折等。但如果醫(yī)生和患者能了解此不良反應(yīng)并及時識別,，采取停藥或相關(guān)對癥治療等措施,，患者的預(yù)后良好。
　　4,、阿德福韋酯引起的骨軟化的發(fā)病機(jī)理是什么,？
　　阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡,，使其重吸收功能下降,、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷酸血癥,。磷對骨代謝有影響,，磷酸鹽的減少會導(dǎo)致骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥,。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子,，碳酸鹽喪失，引起低鈉,、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化,，亦可導(dǎo)致骨軟化癥的發(fā)生,。
　　5、使用阿德福韋酯時需要注意些什么,？
　　醫(yī)生應(yīng)告知患者在服用阿德福韋酯時可能出現(xiàn)的低磷血癥及骨軟化,，囑其定期監(jiān)測腎功能和血清磷。如果出現(xiàn)血磷降低,、腰酸腿痛,、行走障礙,、四肢無力,、骨痛、骨折等癥狀,，請及時就醫(yī),。